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    公开号:WO1989005803A1
    申请号:PCT/JP1988/001306
    申请日:1988-12-23
    公开日:1989-06-29
    发明作者:Soichi Sakane；Katsushi Eziri；Manzo Shiono；Yoshiji Fujita；Johji Yamahara
    申请人:Kuraray Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D265-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 3， 4 一 ジ ヒ ド ロ - 2 H - 1， 3 ^ ン ゾ ォ キ サ ジ ン誘導体 及びその医薬用途
    [0003] 技 術 分 野
    [0004] 本発明は 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 2 Η - 1， 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン骨格を有する新規化合物及びその医薬用途に関する ο 背 景 技 術
    [0005] 従来、 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 2 Η - 1, 3 - べ ン ゾォ キ サ ジ ン 骨格を有する化合物の中にはい く つかの薬理作用を有する '化合物がある こ とが見出されている ο 例えば、 6 - ブ ロ モ - 3 - ( 4 一 ブ ロ モ フ エ ニ ル ） — 3， 4 - ジ ヒ ド ロ ー 2 Η - 1, 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ンは制癌作用を有 してお ] [Archivnm Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 19， 533 (1971 ) 参照 〕 、 ま た 3， 4 — ジ ヒ ド ロ - 8 - メ ト キ シ - 3 - C 2 - ( 4 - メ ト キ シ フ エ - ノレ ） ェ チ ノレ 〕 - 2 H - 1' 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 、 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 8 — メ ト キ シ - 6 - メ チ ノレ - 3 - ( 2 — フ エ - ノレ ェ チ ノレ ） 一 2 H - 1, 3 一 ベ ン ゾォ キ サ ジ ン 、 3, 4 - ヅ ヒ ド ロ - 6 - メ ト キ シ - 3 - C 2 - フ エ ニ ル ェ チ ル ） - 2 H - 1， 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン ¾ どは抗 レ セ ル ピ ン作用 と 弱い鎮痛 · 抗炎症作用を有 している 〔 武田 研究所報， 4 , 4 5 5 ( 1 9 7 5 ) 参照〕 0 —方、 近年、 抗 潰瘍剤の進歩には 目 覚ま しい も のがあ ] 、 シ メ テ ジ ン 《 N" — シ ァ ノ ー N - メ チノレ - N，- 〔 2 - 〔 （ 5 - メ チノレ — l H ー ィ ミ タ - ゾ— ノレ - 4 - ィ ル ） メ テ ノレ チォ 〕 ェ チ ノレ 〕 グ ァ ニ ジ ン 》 > フ ァ モ チ ジ ン 《 3 - 〔 〔 I 2 - 1 ( ジ ア ミ ノ メ チ レ ン ) ア ミ ノ } ― 4 - チ 了 ゾ リ ル ） メ チ ル 〕 .チ ォ 〕 - N2 - ス ノレ フ ァ モ イ ルプ ロ ピ オ ン 了 ミ ジ ン 》 ど種々 の ヒ ス タ ミ ン H2阻害剤の開発に よ ] 、 消化性潰瘍の治癒率は大幅に向 上して き ている o
    [0006] しか し が ら、 上記の抗消化性潰瘍剤は攻撃因子を減弱 させるいわゆる攻撃型抗溟瘍剤であ ]5 、 この型の抗漬瘍剤 は副作用を有する も のが多 く 、 また投与をやめ る と再発し 易い と い う欠点を有している 0 この反面、 防禦因子を増強 させる防禦型抗漬瘍剤にはかかる欠点が少 い こ と も あ ] 、 この型の優れた抗漬瘍剤の開発が望まれているのが現状で ¾>るつ
    [0007] ま た従来， 排尿困難、 頻尿、 尿線中絶る どの泌尿器系疾 患の臨床所見に対しては消炎剤ゃ鎮痙剤る どが対症的に使 用されていたにすぎず > いま だ有効な治療薬が提供されて いる とは言え ¾ぃ0 現在実用に供されている薬剤に フ ラ ボ キ サ ー ト 《 3 - メ チ ル - 8 - ( 2 - ピベ リ ジ ノ エ ト キ シ カ ル ホ' 二 ル ；） フ ラ ボ ン 》 があるが 高齢化社会の急速 進展 に伴い先の症状を訴える息者は着実に増加 して ！） 、 フ ラ ボキ サ - ト の開発以後排尿異常を改善する薬剤の研究が活 発に ¾つている o
    [0008] しか しいま だ作用の十分な も のは得られていな く 、 副作 用の問題 も 解決された とは言え い。 急速な高齢化社会へ の移行と あいまって、 さ らに高活性でかつ副作用の少るい 薬剤の開発が望ま れているのが現状であ る o
    [0009] また > 非ス テ Π ィ ド系鎮痛 ' 抗炎症剤では胃腸管障害る どの副作用が問題 と な って お 、 鎮痛 ' 抗炎症剤の分野に おいて も高活性でかつ副作用の少ない薬剤の開発が望ま れ ている o さ らに近年， 活性酸素の過剰産生に よ る組織障害 が自 己免疫疾患、 炎症、 循環器疾患 と く に虚血性疾患る ど に深 く 関与 している こ と が明 らかにされつつあ ， 活性酸 素に よ る組織障害に有効 薬剤の開発 も 望ま れている o しか して ， 本発明の 目 的は、 優れた抗漬瘍作用、 排尿異 常改善作用 鎮痛 > 抗炎症作用 抗虚血作用、 抗過酸化作 用 ¾ どの薬理作用を有 し > かつ安全性の高い 3, 4 - ジ ヒ ド 口 - 2 H - 1， 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン骨格を有する新規る化 合物を提供するにあ る o
    [0010] 本発明の他の 目 的は当該新規 化合物の医薬用途 > 即ち 当該化合物を有効成分とする医薬組成物を提供するにある o
    [0011] 発 明 の 開 示
    [0012] ^発明に よ れば， 上記の 目 的は、 ①一般式
    [0013] 〔 式中、 R1は置換基を有するア ル キ ル基、 置換基を有す るァ リ ー ル基又は置換基を有 していて も よ い複素環基を 表わ し、 R2 、 R3及び R4はそれぞれ水素原子又は メ チ ル基 を表わす ） で示される 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 2 H - 1, 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン誘導体又はその薬理学的に許容される塩 〔 以下、 これ ら のィ匕合物を 3， 4 - ジ ヒ ドロ - 2 H - 1, 3 - ベ ン ゾォキサジ ン誘導体類（I)と総称する 〕 、 及び②治療上有効な量の 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 2 H - 1, 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン誘導体類（I)の 少¾ く と も一種と 医薬上許容される添加剤 とか ら る医薬 組成物を提供する こ と に よって達成される o
    [0014] 上記一般式（I)において R1が表わす置換基を有するア ルキ ル基 、 置換基を有する 了 リ ー ル基及び置換基を有していて も よい複素環基 以下に詳し く 説明する。 まず R1が表わす 置換基を有する ア ル キ ル基を説明する o 了 ル キ ル基は例え ば メ チル、 ェ チノレ - フ' 口 ピ ノレ 、 イ ソ プ ロ ヒ ノレ 、 ブチノレ 、 ィ ソ ブチ ノレ 、 ペ ン チ ノレ 、 ィ ソ ぺ ン チ ノレ 、 へ キ シ ノレ 、 才 ク チ ノレ、 ノ ニ ル 、 デ シル 、 ジ メ チ ル ォ ク チ ル 、 ゥ ン デ シル 、 ドデ シ ル， へキサデシルな どに代表される炭素数 1 〜 2 0 の直鎖 状又は分岐状のア ル キ ル基であ ] これ らのア ル キ ル基が 有する置換基と しては ヒ ド ロ キ シ ル基、 ア ル コ キ シ ル基、 ァ リ ー ルォ キ シ基、 置換了 ミ ノ基、 置換基を有していて も よ い了 リ ー ル基、 置換基を有していて も よ い複素璟基、 力 ノレ ボ キ シ ノレ基、 ァ ノレ コ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ基、 カ ノレ バ' モ イ ノレ基 又は ^の式で示される基が挙げ られる。 こ と で 、 ア ル コ キ シ ル基は例えば メ ト キ シ ' エ ト キ シ 、 プ ロ ポ キ シ 、 イ ソ ブ ロ ポキ シ 、 ブ ト キ シ 、 t 一 ブ ト キ シ 、 シ ク 口 ペ ン チ ル ォ キ シ ど で あ ]9 、 了 リ 一 ル ォ キ シ基は !Jえ ば フ エ ノ キ シ 、 p - ク ロ ロ フ エ ノ キ シ 、 p — メ ト キ シ フ エ ノ キ シ どに代表される。 置換ア ミ ノ 基は例えばメ チ ル ァ ミ ノ 、 ジ メ チ ル ァ ミ ノ 、 ジ ェ チ ル ァ ミ ノ 、 （ 1 — フ エ ネ チ ノレ ピペ リ ジ ン 一 4 ー ィ ノレ ） ア ミ ノ 、 N — メ チ ノレ 一 N — フ エ ネ チ ル 了 ミ ノ 、 N - C 3， 4 — ジ メ ト キ シ フ エ ネ チ ル ） - N - メ チ ル了 ミ ノ な どに代表される o ァ リ ー ル基の代表例 と しては フ エ ニ ル 、 ナ フ チ ル ¾ どが挙げ られ、 これ らのァ リ ー ル基が有する置換基と しては フ ッ素、 塩素、 臭素 どの ハ ロ ゲ ン 原子 ； メ ト キ シ 、 エ ト キ シ 、 プ ロ ポ キ シ 、 イ ン プ 口 ポ キ シ > ブ ト キ シ 、 t - ブ ト キ シ ど の低級ア ル コ キ シ ル基 ； フ エ ノ キ シ どのァ リ ー ル ォ キ シ基 ； メ チ ル 、 ェ チ ノレ 、 フ' 口 ピ ノレ 、 イ ソ プ ロ ピノレ 、 フ' チ ノレ 、 イ ソ フ * チ ノレ 、 t 一 ブチ ル どの低級ア ル キ ル基 ； ト リ フ ル ォ ロ メ テ ル どの 一 フ ノレ オ ロ ア ノレ キ ノレ 基 ； ― ト 口 基 ； ジ メ チ ノレ ア ミ ノ 、 ジ ェ チ ル ァ ミ ノ る どの低級ア ル キ ル ア ミ ノ基 ； シ 了 ノ基 ； 力 ノレ ボ キ シ ル基 ； メ ト キ シ カ ル ボ 二 ノレ 、 エ ト キ シ カ ル ボ' 二 ノレ、 プ ロ ポ キ シ カ ル ボ 二 ノレ 、 イ ソ ブ ロ ポ キ シ カ ノレ ポ' ニ ノレ 、 ブ ト キ シ カ ノレ ポ' 二 ノレ 、 t — フ' ト キ シ カ ノレ ポ' 二 ノレ な どのア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル基る どが挙げ られる 0 置換基を有する ァ リ 一 ノレ基と しては 0 - ク ロ 口 フ エ 二 ノレ 、 p - ク ロ 口 フ エ 二 ノレ 、 2, 4 _ ジ ク ロ ロ フ エ 二 ノレ 、 p — フ ノレ 才 ロ フ エ 二 ノレ 、 p ー メ ト キ シ フ エ 二 ノレ 、 3， 4 - ジ メ ト キ シ フ エ 二 ル 、 3， 4 — メ チ レ ン ジ 才 キ シ フ エ 二 ノレ 》 m — フ エ ノ キ シ フ エ 二 ノレ 、 ト リ ノレ、 キ シ リ ソレ 、 p — ト リ フ ソレ 才 ロ メ チ ノレ フ ェ ニ ノレ 、 p — ニ ト ロ フ エ 二 ノレ 、 m — ジ メ チ ノレ 了 ミ ノ フ エ 二 ノレ 、 p — ジ ェチノレ 了 ミ ノ フ エ 二 ノレ 、 p - シ 了 ノ フ エ 二 ノレ 、 p - カ ノレ ポ' キ シ フ エ 二 ノレ 、 p _ エ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ.フ エ 二 ノレ 、 m — ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル フ エ 二 ル ¾ どが例示される。 複素環基は ピ ロ リ ジ 二 ノレ 、 ピ ラ ゾ リ ル 、 イ ミ ダ ゾ リ ニ ノレ 、 イ ミ タ- ゾ リ ノレ 、 ベ ン -ズィ ミ タ- ゾ リ ノレ 、 ォキサ ゾ リ ノレ 、 ベ ン ズ才キ サ ゾ リ ル 、 チ 了 ゾ リ ノレ 、 ベ ン ゾチ了 ゾ リ ノレ 、 フ リ ノレ 、 チェ二 ノレ 、 ピぺ リ ジニノレ 、 ヒ ぺ ラ ジュノレ 、 ホ モ ピぺ ラ ジ二 ノレ 、 モ ノレ ホ ' リ ノ 、 チ オ モ ル ホ リ ノ 、 ピ リ ジ ル 、 キ ノ リ ル 、 イ ソ キ ノ リ ル、 ピ リ ミ ジ ル、 フ タ ル イ ミ ド ¾ どで あ 、 これ ら の複素環基が 有する置換基 と してはベ ン ジ ル 、 0 - ク ロ 口 べ ン ジノレ 、 p 一 ク ロ 口 べ ン ジ ノレ 、 p — メ ト キ シ ペ ン ジ ノレ 、 2， 3， 4 一 ト リ メ ト キ シ ベ ン ジノレ p - メ チ ノレ べ ン ジ ノレ 、 p — ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ べ ン ジ ノレ 、 べ ン ズ ヒ ド リ ノレ 、 — f ピ リ ジ ノレ ) ベ ン ジ ノレ 、 一 〔 p — ク ロ 口 フ エ 二 ノレ ) ベ ン ジ ノレ 、 ビ ス ( p ー フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ) メ チノレ 、 p — ニ ト ロ べ ン ジノレ 、 - ジ メ チ ノレ ア ミ ノ べ ン ジ ノレ 、 p - シ 了 ノ ベ ン ジ ノレ 、 フ エ ネ チ ル 、 P - メ ト キ シ フ エ ネチ ル ¾ どの置換基を有 していて も よ いァ ラ ル キ ル基 ； シ ン ナ ミ ル に代表される 了 リ 一 ル ア ル ケ ニノレ フ エ 二 ノレ 、 0 — ク ロ 口 フ エ 二 ノレ 、 p — ク ロ ロ フ ェ ニ ノレ 、 0 - メ ト キ シ フ エ 二 ノレ 、 p - メ ト キ シ フ エ 二 ノレ 、 2， 3， 4 一 ト リ メ ト キ シ フ エ - ノレ 、 ト リ ノレ 、 p - ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ フ ェ ニ ノレ 、 p — 二 ト ロ フ エ 二 ノレ 、 ρ - ジ メ チ ノレ了 ミ ノ フ エ ニ ル 、 P - シ ァ ノ フ エ ニ ル 、 ナ フ チ ノレ どの置換 基を有 していて も よ い了 リ ー ル基 ； フ リ ル 、 チェ ニ ル 、 フ ノレ フ リ ル 、 テ ュ ル どの複素環基 ； ベ ン ゾィ ル 、 フ エ ニ ル 了 セ チ ル 、 シ ン ナ モ イ ル 、 ナ フ ト イ ルな どの了 シ ル基：^挙 げ られる。 ま たア ル キ ル基力；有するア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル 基と しては メ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 、 エ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 、 ブ ロ ボ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ 、 イ ソ プ ロ ポ キ シ カ ノレ ホ' 二 ノレ 、 フ' ト キ シ カ ル ボ 二 ノレ 、 t — ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ル ど 力 S伊」示される 0 次に、 R1が表わす置換基を有するァ リ ー ル基を説明する o ァ リ 一 ル基は例えばフ エ ニ ル 、 ナ フ チ ル どに代表され、 これ らのァ リ ー ル基が有する置換基と しては二 ト 口基 ； 力 ノレ ボ キ シ ノレ基 ； メ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ 、 エ ト キ シ カ ノレ ボ - ノレ、 プ ロ ポ キ シ カ ノレ ポ、 二 ノレ 、 ィ ソ プ ロ ポ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ 、 ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ノレ 、 t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ど の 了 ル コ キ シ カ ル ボ 二 ノレ基 ； カ ノレ バ モ イ ル 基 ； ス ノレ フ ァ モ イ ノレ基な ど の電子吸引基が挙げ られる。 R1が表わす置換基を有 してい て も よ い複素環基を説明する o 複素環基は ピペ リ ジニ ル 、 ピ リ ジ ル > ピリ ミ ジニ ル 、 ピペ ラ ジ ニ ルな どに代表され、 これ らの複素環基が有する置換基と しては メ テ ル 、 ヱチノレ、 プ ロ ピル 、 イ ソ プ ロ ピ ノレ 、 ブチ ノレ 、 イ ン ブ チ ノレ 、 t - ブチ ノレ る どの低級ア ル キ ノレ基 ； ベ ン ジノレ 、 0 - ク 口 口 べ ン ジノレ、 p - ク ロ 口 べ ン ジ ノレ 、 p - メ ト キ シ ベ ン ジ ノレ 、 2' 3, 4 - ト リ メ ト キ シ べ ン ジノレ 、 ρ — メ チノレ べ ン ジ ノレ 、 P — ト リ フ ル 才 ロ メ チ ノレ べ ン ジノレ 、 ベ ン ズ ヒ ド リ ノレ . ビス ( p - フ ル ォ 口 フ エ 二 ソレ ) メ チノレ 、 a - ( ρ — ク ロ 口 フ エ 二 ノレ ) べ ン ジ ノレ 、 ρ — 二 卜 口 べ ン ジノレ 、 ρ — ジ メ チ ノレ 了 ミ ノ ベ ン ジ ノレ 、 ρ — シ 了 ノ ベ ン ジ ンレ 、 フ エ ネ チ ノレ 、 ρ - メ ト キ シ フ エ ネ チ ル ¾ どの置換基を有していて も よ いァ ラ ルキル基 どが例 示'される■ ο
    [0015] —般式（I)で示される 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 2 Η - 1, 3 - ベ ン ゾォ キサ ジン 誘導体はその構造上次の 7 つの タ イ ブに分類 する こ とができ る。
    [0016] CD 一般式
    [0017] ( 式中、 は水素原子 > 低級ア ル キ ル基， シク ロ 了 ノレキ ル基又はァ リ ール基を表わ し、 X1は側鎖を有していて も よ いア ル キ レ ン鎖を表わし、 R2、 R3及び R4は m言 5の通 j である ）
    [0018] で示される 3, 4 - ジ ヒ ド ロ — 2 H - 1, 3 ，、 ン ゾォ キ サ ジ ン誘導体 o
    [0019] (2) 一般式 ( 式中、 R6は水素原子又は低級ア ル キ ル基を表わし、 R7 は置換基を有 していて も よ い低級ア ル キ ル基又は置換基 を有 していて も よ い複素環基を表わし、 X2は側鎖を有 し て いて も よ いア ル キ レ ン鎖を表わし、 ^、 ^及び ^4は前 記の通 ！） である ）
    [0020] で示される 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 2 H - 1, 3 - べ ン ゾォ キ サ ジ ン誘導体 o
    [0021] (3 ) 一般式
    [0022] ( 式中、 R8は置換基を有 していて も よいァ リ ー ル基又は 置換基を有 していて も よ い複素環基を表わし、 X3は側鎖 を有 していて も よ い了 ル キ レ ン鎖を表わし、 R2、 及び R4は前記の通 である ）
    [0023] で示される 3， 4 - ジ ヒ ド ロ ー 2 H — 1， 3 ^ ン ゾォ キ サ ジ ン誘導体 o
    [0024] (4) 一般式 - R9 ( V)
    [0025]
    [0026] ( 式中、 R9は ヒ ド ロ キ シ ル 基 、 ア ル コ キ シ ル 基又はア ミ ノ 基を表わし、 X4は側鎖を有 していて も よ いア ル キ レ ン 鎖を表わ し、 R2、 及び R4は前記の通 であ る ） で示される 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 2 H - 1, 3 — ベ ン ゾォ キサ ジ ン誘導体 o
    [0027] (5) 一般式
    [0028] 〔 式中
    [0029]
    [0030] を表わし、 X5は側鎖を有 してい て も よいア ル キ レ ン鎖を 表わす ）
    [0031] で示され る 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 2 H - 1， 3 - ベ ン ゾォ キサ ジ ン誘導体 o
    [0032] (6) '—般式
    [0033] (式中、 R11は置換基を有する ァ リ ール基又は置換基を有 していて も よい複素環基を表わ し、 、 113及び 14は前記 の通 である ）
    [0034] で示される 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 2 JE - 1， 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン誘導体 o
    [0035] —般式 (IK (IV)又は（V)で示される 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 2 H - 1， 3 ぃノ ゾォキサジ ン誘導体及びその薬理学的に許容さ れる塩は顕著る抗消化性潰瘍作用を有する o ま た、 一般式 QV)で示さ れる 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 2 H - 1， 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン誘導体及びその薬理学的に許容される塩は抗炎症作用 を有 してお ]9 、 ま た一般式（VI)で示される 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 2 H - 1, 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン 誘導体及びその薬理学的に 許容される塩は鎮痛作用を有する o
    [0036] —般式 QV)で示される 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 2 H - 1， 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン誘導体及びその薬理学的に許容される塩の う ¾ » ― 式
    [0037] R2
    [0038] ( 式中、 R12は置換基を有 して い て も よ い 了 ラ ル キ ル基を 表わし、 R2 > R3， R4及び X3 は前記の通 であ る ） で示される 3, 4 - ジ ヒ ド ロ ー 2 H - 1， 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 誘導体及びその薬理学的に許容される塩は抗虚血作用、頻 尿な どの排尿異常改善作用、 カ ル シ ウ ム拮抗作用、 抗コ リ ン作用な どの薬理作用を有 してお ] 、 さ らに一般式（Π)〜卿 で示される 3, 4 - ジ ヒ ド ロ ー 2 H - 1, 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン誘導体及びその薬理学的に許容される塩を包括する 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 H - 1' 3 _ ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン誘導体類（I)は 高い抗過酸化作用を有する o
    [0039] —般式（I)で示される 3， 4 - ジ ヒ ド ロ — 2 H — 1, 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン誘導体の代表例 と して次の化合物を挙げる こ とがで き る o
    [0040] (1) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ — 3 - C 2 - ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） 一 5,
    [0041] 7, 8 - ト リ メ チ ル — 1， 3 ^ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 - ォ 一 ノレ
    [0042] 2) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - C 2 - ジ メ チ ル 了 ミ ノ エ チ ル ） 一 5， 7, 8 - ト リ メ チ ル - 1， 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン - 6 - オ ー ル
    [0043] (3) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 ^ ン ジル - 5， 7， 8 - ト リ メ チ ル 一 1, 3 - ベ ン ゾ才 キ サ ジ ン 一 6 - ォ ー ノレ
    [0044] (4) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 3 - ピ リ ジ ル メ チ ル ） — 5, 7, 8 一 ト リ メ チ ノレ ー 1, 3 一 べ ン ゾォ キ サ ジ ン - 6 — ォ 一 ノレ
    [0045] (5) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - （ 4 - ピ リ ジ ル メ チ ル ） - 5, 7, 8 — ト リ メ チ ノレ - 1, 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン — 6 — ォ 一 ノレ
    [0046] 〔6) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ — 3 - C 3 - モ ル ホ リ ノ ブ 口 ピ ル ） -
    [0047] 5， 7， 8 - ト リ メ チ ル ー 1， 3 ^ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 - ォ
    [0048] ― ノレ
    [0049] 〔7) 3， 4 — ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 2 - ( 1 - イ ミ ダ ゾ リ ル ） ェ チ ル 〕 - 5, 7, 8 - ト リ メ テ ル - 1， 3 ^ ン ゾ ォ キ サ ジ ン
    [0050] - 6 - オ ー ル
    [0051] (8) 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ — 3 - 〔 2 - 3， 4 - ジ メ ト キ シ フ エ ニ ル ） ェ チ ル 〕 ― 5' 7， 8 - ト リ メ テ ル - 1, 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 . - ォ 一 ノレ
    [0052] (9) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - エ ト キ シ カ ル ボ ニ ル メ チ ル — 5, 7, 8 - ト リ メ チ ル — 1, 3 ^ ン ゾォ キ サ ジ ン - 6 - ォ ー ノレ
    [0053] (10) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ — 3 - 3 - カ ル ボ キ シ プ ロ ピル ） ― 5， 7， 8 - ト リ メ チル ー 1， 3 - ベ ン ゾォキ サ ジ ン - 6 - ォ ― ノレ
    [0054] (11) 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 2 - 〔 N - ( 3， 4 ー ジ メ ト キ シ フ エ ネ チ ル ） - N - メ チ ル ァ ミ ノ 〕 ェ チ ル 〕 - 5， 7， 8 - ト リ メ チ ル — 1， 3 — ベ ン ゾ才 キ サ ジ ン - 6 - ォ ー ノレ
    [0055] (12) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 — 〔 3 — ！： N — ( 3, 4 - ジ メ ト キ シ フ エ ネ チ ル ） — N — メ テ ル - ア ミ ノ 〕 ブ ロ ピノレ 〕 - 5,
    [0056] 7, 8 - ト リ メ チ ル - 1, 3 ^ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 — ォ ー ノレ
    [0057] (13) 3， 4 一 ジ ヒ ド ロ - 3 - ( 4 一 エ ト キ シ カ ル ボ ユ ル フ ェ ニ ル ） - 5， 7， 8 - ト リ メ テ ル - 1， 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 — オ ー ル
    [0058] (14) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ ー 3 - ( 3 - ピ リ ジ ル ） - 5, 7, 8 — ト リ メ テ ル - 1, 3 ^ ン ゾ ォ キ サ ジ ン — 6 — オ ー ル
    [0059] (15) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - ( 1 - ベ ン ジ ル ビペ リ ジ ン - 4 - ィ ル ） - 5， 7， 8 — ト リ メ チ ル — 1， 3 — ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン ー 6 — オ ー ル
    [0060] (16) 1， 3 一 ビ ス （ 3, 4 - ジ ヒ ド ロ — 6 - ヒ ド ロ キ シ — 5, 7, 8 - ト リ メ チ ノレ ー 1, 3 — ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 3 - ィ ル ） フ。 ロ ノヽ ン
    [0061] (17) 1, 6 - ビ ス （ 3, 4 — ジ ヒ ド ロ — 6 - ヒ ド ロ キ シ - 5， 7，
    [0062] 8 - ト リ メ チ ノレ - 1， 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 3 - ィ ル ） - 3， 4 - ジ チ ア へ キ サ ン
    [0063] (18) 3, 4 — ジ ヒ ド ロ - 3 — 〔 2 - 4 ^ ン ジ ル ビ ペ ラ ジ ン - 1 - ィ ノレ ） ェ チ ル 〕 ― 5, 7， 8 - ト リ メ テ ル - 1, 3 - ベ ン ゾ才 キ サ ジ ン 一 6 — ォ ー ノレ
    [0064] 〔19) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ ー 3 - 〔 2 — 〔 4 - C 1 - フ エ ニ ル ェ チ ノレ ） ピぺ ラ ジ ン - 1 ー ィ ノレ 〕 ェ チ ノレ 〕 - 5, 7, 8 - ト リ メ チ ノレ - 1, 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン - 6 - ォ ー ノレ
    [0065] (20) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 2 - ( 4 — ベ ン ズ ヒ ド リ ル ピ ペ ラ ジ ン - 1 - ィ ノレ ） ェ チ ノレ 〕 - 5, 7, 8 - ト リ メ チ ノレ ー 1, 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン - 6 - オ ー ル
    [0066] (21) 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 3 - C 4 ^ ン ズ ヒ ド リ ル ピ ペ ラ ジ ン 一 1 - ィ ノレ ） プ ロ ピノレ 〕 - 5, 7, 8 - ト リ メ チ ノレ 一 1， 3 ^ ン ゾォ キ サ ジ ン - 6 - オ ー ル
    [0067] (22) 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ - 3 — 〔 2 — 〔 4 一 〔 2, 3, 4 — ト リ メ ト キ シ ベ ン ジ ノレ ) ピぺ ラ ジ ン 一 1 - ィ ノレ 〕 ェ チ ノレ 〕 一 5,
    [0068] 7, 8 - ト リ メ テ ル - 1， 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン - 6 - ォ ー ノレ
    [0069] C23) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ ー 3 - 〔 2 - 〔 4 - 〔 2 - ク ロ 口 フ エ 二 ノレ ） ピ ぺ ラ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ 〕 ェ チ ノレ 〕 一 5, 7, 8 一 ト リ メ チ ノレ - 1, 3 - べ ン ゾォ キ サ ジ ン - 6 — ォ 一 ノレ
    [0070] C24) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ — 3 - 〔 2 - C 4 - フ エ ネ チ ル ビペ ラ ジ ン - 1 - ィ ル ） ェ チ ル 〕 - 5, 7， 8 - ト リ メ テ ル - 1， 3 _ ベ ン ゾォ キ サ ジ ン - 6 _ ォ 一 ノレ
    [0071] (25) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 2 - 〔 4 - ( 4 - ク ロ 口 ベ ン ジ ノレ ) ピぺ ラ ジ ン 一 1 - ィ ノレ 〕 ェ チ ノレ 〕 - 5, 7, 8 - ト リ メ テ ル - 1， 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン — 6 — オ ー ル
    [0072] (26) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 2 - 〔 4 - (： 4 — メ チ ル ベ ン ジ ル ） ピ ぺ ラ ジ ン - 1 - ィ ノレ 〕 ェ チ ル 〕 ― 5, 7， 8 - ト リ メ チ ノレ ー 1, 3 - ベ ン ゾ 才 キ サ ジ ン - 6 — オ ー ル
    [0073] (27) 3' 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 2 - 〔 4 一 （ 4 - ト リ フ ル ォ 口 メ チ ノレ べ ン ジ ノレ ) ヒ ぺ ラ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ェ チ ノレ 〕 一
    [0074] 5, 7， 8 - ト リ メ チ ル - 1, 3 ^ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 - ォ
    [0075] ― ノレ
    [0076] (28) 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ — 3 - 〔 2 — 〔 4 - ( 4 - ニ ト ロ ベ ン . ジ ル ） ピぺ ラ ジ ン - 1 - ィ ル 〕 ェ チ ル 〕 一 5, 7, 8 - ト リ メ チ ル — 1, 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン — 6 — オ ー ル
    [0077] (29) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 2 - 〔 4 ー 〔 4 一 （ N, N - ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ) べ ン ジ ノレ 〕 ピ ぺ ラ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ 〕 ェ チ ル 〕 - 5， 7, 8 — ト リ メ テ ル - 1， 3 ^ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一
    [0078] 6 一 オ ー ル
    [0079] (30) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 2 — 〔 4 一 （ 4 — シ ァ ノ ベ ン ジ ノレ ) ピぺ ラ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ 〕 ェ チ ノレ 〕 一 5, 7, 8 - ト リ メ テ ル - 1, 3 — ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン — 6 — ォ 一 ノレ
    [0080] (31) 3， 4 — ジ ヒ ド ロ - 3 — 〔 2 - 〔 4 - 〔 2 - ナ フ チ ル ） ピぺ ラ ジ ン - 1 — ィ ル 〕 ェ チ ル 〕 — 5, 7, 8 - ト リ メ チ ル 一 1， 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — ォ 一 ノレ
    [0081] (32) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 2 — ( 4 — テ ュ ル ピ ぺ ラ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） ェ チ ル 〕 — 5, 7, 8 - ト リ メ チ ル ー 1, 3 - べ ン ゾォ キ サ ジ ン 一 6 - 才 一 ノレ
    [0082] (33) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 2 - C 4 - フ ル フ リ ル ピペ ラ ジ ン - 1 - ィ ル ） ェ チ ル 〕 - 5， 7， 8 — ト リ メ チ ル - 1, 3 一 べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — ォ 一 ノレ
    [0083] (34) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ ー 3 — (： 8 — ヒ ド ロ キ シ ー 3, 7 - ジ メ チ ノレ オ ク チ ノレ ） 一 5, 7, 8 - ト リ メ チル ー 1， 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン — 6 - オ ー ル
    [0084] (35) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 — C 8 - フ エ ノ キ シ ォ ク チ ル ） - 5, 7， 8 ― ト リ メ チ ノレ - 1, 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 - ォ ― ル
    [0085] (36) 3, 4 — ジ ヒ ド ロ - 3 - ( 2 - フ タ ル イ ミ ド エ チ ル ） 一
    [0086] 5, 7, 8 - ト リ メ テ ル - 1， 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 — ォ 一 ノレ
    [0087] C37) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 3 — C 1 一 イ ミ タ- ゾ リ ル ） プ 口 ピ ル 〕 - 5, 7, 8 - ト リ メ チ ル ー 1， 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン ー 6 — オ ー ル
    [0088] (38) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - ( 2 — エ ト キ シ ェ チ ル ） - 5, 7，
    [0089] 8 - ト リ メ テ ル - 1， 3 ^ ン ゾォ キ サ ジ ン - 6 - オ ー ル
    [0090] (39) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - ( 4 - シ ク ロ ペ ン チ ル ォ キ シ ブ チ ル ） 一 5, 7， 8 - ト リ メ テ ル - 1， 3 ^ ン ゾ ォ キ サ ジ ン
    [0091] - 6 — オ ー ル
    [0092] (40) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 2 - 〔 4 - 〔 ビ ス （ 4 - フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ) メ チ ノレ ビぺ ラ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ〕 ェ チノレ 〕 - 5, 7, 8 - ト リ メ チ ル - 1， 3 ^ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 - オ ー ル
    [0093] (41) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 3 - 〔 4 一 〔 ビ ス （ 4 一 フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ) メ チ ノレ 〕 ピ ぺ ラ ジ ン 一 1 - ィ ノレ 〕 プ ロ ヒ ル 〕 - 5, 7, 8 - ト リ メ チ ル — 1, 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一
    [0094] 6 - オ ー ル
    [0095] (42) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 2 - 〔 4 - ( 4 - ク ロ 口 ベ ン ズ ヒ ド リ ル ） ピぺ ラ ジ ン - 1 — ィ ル 〕 ェ チ ル 〕 一 5, 7, 8 一 ト リ メ チ ノレ - 1, 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 - オ ー ル
    [0096] (43) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - ( 4 — ク ロ 口 べ ン ジ ノレ ） - 5, 7, 8 - ト リ メ チ ル — 1, 3 — ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 — オ ー ル
    [0097] (44) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 — C 2， 4 ー ジ ク ロ 口 ベ ン ジ ル ） ―
    [0098] 5, 7, 8 - ト リ メ テ ル - 1, 3 ^ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 - ォ
    [0099] ― ノレ
    [0100] (45) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 — ( 4 - フ ル ォ ロ ベ ン ジ ル ） - 5, 7. 8 - ト リ メ チ ル - 1, 3 — ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 - ォ ー ノレ
    [0101] (46) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 2 - 〔 4 一 -メ ト キ シ フ エ -二 ル ） ェ チ ル 〕 - 5, 7, 8 - ト リ メ チ ル - 1， 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン ー 6 - オ ー ル
    [0102] (47) 3' 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 — C 4 - メ チ ル ベ ン ジ ル ） - 5, 7, 8 — ト リ メ チ ル - 1， 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン — 6 — ォ ー ノレ
    [0103] (48) 3, 4 — ジ ヒ ド ロ - 3 — ( 3 — フ エ ノ キ シ ベ ン ジ ノレ ） 一
    [0104] 5， 7， 8 - ト リ メ チ ノレ - 1, 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン — 6 - 才 ― ノレ (49) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ — 3 - （ 4 - ト リ フ ル ォ ロ メ チ ルベ ン ジル ） - 5， 7， 8 - ト リ メ チ ノレ ー 1， 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — オ ー ル
    [0105] (50) 3, 4 — ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 4 - ニ ト ロ ベ ン ジ ル ） - 5, 7，
    [0106] 8 - ト リ メ チ ル ー 1, 3 — べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 - オ ー ル
    [0107] (51) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - C 4 - ジ メ チル 了 ミ ノ ベ ン ジル） - 5, 7, 8 - ト リ メ チ ル - 1， 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン - 6 - オ ー ル
    [0108] (52) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ — 3 — （ 4 一 シ ァ ノ ベ ン ジ ル ） 一 5, 7，
    [0109] 8 一 ト リ メ チ ノレ - 1, 3 ^ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 — ォ 一 ノレ
    [0110] (53) 3, 4 — ジ ヒ ド ロ - 3 - ( 4 - カ ル ボキ シ ベ ン ジル ） 一
    [0111] 5， 7， 8 - ト リ メ テ ル - 1， 3 - べ ン ゾォ キ サ ジ ン 一 6 - ォ — ノレ
    [0112] (54) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - C 4 一 ブ ト キ シ カ ル ボ ニル ベ ン ジ ル ） - 5， 7, 8 - ト リ メ チ ル ー 1， 3 ^ ン ゾォ キ サ ジ ン 一 6 — ォ 一 ル
    [0113] (55) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - フ ル フ リ ル - 5, 7, 8 - ト リ メ チ ノレ 一 1, 3 一 べ ン ソ' 才 キ サ ジ ン 一 6 一 才一ノレ
    [0114] (56) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - テ ュ ル - 5, 7, 8 - ト リ メ テ ル - 1， 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 - オ ー ル
    [0115] 〔57) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ ー 3 - 〔 2 - 〔 イ ミ ダ ゾ リ ン - 2 - ィ ノレ ） ェ チ ノレ 〕 - 5, 7， 8 - ト リ メ チ ノレ - 1, 3 ^ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 - ォ ー ノレ
    [0116] (58.) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - ( 2 — ピ ロ リ ジ ノ エ チ ノレ ） - 5, 7, 8 - ト リ メ チ ル — 1, 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 — ォ 一 ノレ 、
    [0117] (59) 3， 4 一 ジ ヒ ド ロ - 3 一 （ 2 - ピ ベ リ ジ ノ エ テ ル ） — 5, 7, 8 - ト リ メ チ ル — 1， 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン — 6 - ォ ー ノレ
    [0118] (60) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ ー 3 - 〔 2 — ( 4 - ベ ン ジ ル ピ ベ リ ジ ン - 1 - ィ ル ） ェ チ ル 〕 - 5, 7， 8 - ト リ メ チ ル — 1， 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン — 6 — オ ー ル
    [0119] (61) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - C 2 - モ ル ホ リ ノ エ チ ル ） 一 5, 7， 8 - ト リ メ チ ル - 1， 3 - べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 - ォ 一 ノレ
    [0120] (62) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ — 3 - ( 2 — チ オ モ ル ホ リ ノ エ チ ル ） - 5, 7, 8 - ト リ メ テ ル - 1, 3 — ベ ン ゾォ キ サ ジ ン - 6 - オ ー ル
    [0121] (63) 3' 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 2 - ( ピぺ ラ ジ ン 一 1 - ィ ル） ェ チ ル 〕 - 5， 7， 8 - ト リ メ テ ル - 1， 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 - オ ー ル
    [0122] (64) 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 2 - ( 4 - メ チ ル ビ ペ ラ ジ ン - 1 - ィ ル ） ェ チ ル 〕 - 5, 7， 8 - ト リ メ チ ル - 1， 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン - 6 — オ ー ル
    [0123] (65) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 2 - C 4 一 シ ン ナ ミ ル ビ ペ ラ ジ ン - 1 - ィ ル ） ェ チ ル 〕 - 5, 7， 8 — ト リ メ チ ル — 1, 3 一 べ ン ゾ 才 キ サ ジ ン — 6 - ォ 一 ノレ
    [0124] (66) 3. 4 - ジ ヒ ド ロ — 3 - 〔 2 - ( 4 - フ エ 二 ル ビペ ラ ジ ン ー 1 ー ィ ノレ ） ェ チ ノレ 〕 ― 5, 7, 8 — ト リ メ チ ノレ ー 1， 3 — ベ ン ゾォ キ サ ジ ン 一 6 — 才 一 ノレ
    [0125] (67) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ — 3 - C 2 - C 4 - ベ ン ゾ ィ ル ビペ ラ ジ ン - 1 - ィ ル ） ェ チ ル 〕 ― 5， 7， 8 - ト リ メ テ ル - 1, 3 一 べ ン ゾ才 キ サ ジ ン ー 6 一 才一ノレ
    [0126] (68) 1， 1 2 - ビ ス （ 3， 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 6 - ヒ ド ロ キ シ - 5, 7, 8 ― ト リ メ テ ル - 1, 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン - 3 -ィ ル） ドデ カ ン
    [0127] (69) 1， 4 一 ビス 〔 2 — C 3, 4 — ジ ヒ ド ロ - 6 - ヒ ド ロ キ シ ― 5, 7, 8 - ト リ メ テ ル - 1, 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 3 - イ ノレ ) ェ チ ノレ 〕 ピ ぺ ラ ジ ン
    [0128] (70) 3' 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - C 2 - C ピ ラ ゾー ル — 1 - ィ ル） ェ チ ル 〕 - 5， 7， 8 - ト リ メ チ ル - 1， 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 ー ォ 一 ル
    [0129] (71) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - ( ォ キ サ ゾ一 ル — 2 - ィ ル ） メ テ ル - 5， 7， 8 - ト リ メ チ ル - 1， 3 ^ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一
    [0130] 6 一 オ ー ル
    [0131] (72) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - （ チ ア ゾー ル - 2 - ィ ル ） メ チ ル ー 5， 7， 8 - ト リ メ チ ル — 1， 3 — ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 - オ ー ル
    [0132] (73) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 2 - ( ベ ン ズ ィ ミ ダ ゾ一 ル ー 1 - ィ ル ） ェ チ ル 〕 - 5， 7, 8 - ト リ メ チ ノレ ー 1, 3 — ベ ン ソ *才 キ サ ジ ン 一 6 - 才 ー ノレ
    [0133] (74) 3' 4 - ジ ヒ ド ロ ー 3 - し ベ ン ゾ チ 了 ゾ 一 ル - 2 -ィ ル ） メ テ ル - 5， 7， 8 - ト リ メ テ ル - 1， 3 ί ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 一 才一ノレ
    [0134] (75) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ — 3 - ( ベ ン ゾォ キサ ゾ一 ル — 2 - ィ ル ） メ テ ル - 5， 7， 8 - ト リ メ テ ル - 1， 3 — ベ ン ゾォ キ サ ジ ン 一 6 - ォ ー ノレ
    [0135] (76) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - ( ピ リ ミ ジ ン — 2 - ィ ル ） メ チ ル ー 5， 7， 8 - ト リ メ テ ル - 1, 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン — 6 一 才 一 ル
    [0136] (77) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - ( キ ノ リ ン - 2 — ィ ル ） メ チ ル 一 5， 7， 8 - ト リ メ チ ル — 1, 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン - 6 - オー ル
    [0137] (78) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - ィ ソ ブ ロ ポ キ シ カ ル ボ - ル メ チ ノレ - 5, 7, 8 - ト リ メ チ ル - 1， 3 — ベ ン ゾ才 キ サ ジ ン - 6 一 オー ル
    [0138] (79) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ ー 3 — 力 ル バ モ イ ル メ チ ル - 5, 7, 8 - ト リ メ チ ル — 1, 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン - 6 - ォ 一 ノレ
    [0139] (80) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ 一 3 — ( 4 一 二 ト ロ フ エ 二 ノレ ） 一 5, 7， 8 - ト リ メ チ ノレ - 1, 3 - べ ン ゾ才 キ サ ジ ン - 6 - オ ー ル
    [0140] (SL) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - C 4 — カ ル ノく モ イ ル フ エ 二 ル ） - 5, 7， 8 — ト リ メ テ ル - 1, 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 - ォ — ノレ
    [0141] (82) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ ー 3 一 ( 2 -ス ル フ ァ モ イ ノレ フ エ 二 ノレ ） 一 5， 7, 8 — ト リ メ テ ル - 1, 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン — 6 - 才 ー ノレ (83) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ ー 3 - ( ピ リ ミ ジ ン - 2 - ィ ル ） 一 5, 7， 8 - ト リ メ テ ル - 1, 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 - ォ 一 ノレ
    [0142] (84) 3， 4 一 ジ ヒ ド ロ - 3 — 1 - フ エ ネ チ ル ピペ リ ジ ン 一
    [0143] 4 - ィ ル ） - 5, 7, 8 - ト リ メ テ ル - 1， 3 — ベ ン ゾォ キ サ ジ ン - 6 - 才 ー ノレ
    [0144] (85) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - 1 - 4 - メ ト キ シ フ エ ネ チ ノレ ） ピぺ リ ジ ン - 4 - ィ ル 〕 - 5, 7， 8 - ト リ メ チ ル ー 1, 3 一 べ ン ゾォ キ サ ジ ン 一 6 一 才一ノレ
    [0145] C86) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - 1 一 3, 4 - ジ メ ト キ シ フ エ ネ チル ） ピぺ リ ジ ン - 4 - ィ ル 〕 - 5， 7， 8 — ト リ メ チ ル 一 1， 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 - ォ 一 ノレ
    [0146] (87) 3， 4 — ジ ヒ ド ロ - 3 - ( 1 - メ チ ル ビペ リ ジ ン - 4 - ィ ル ） - 5, 7， 8 - ト リ メ チ ル - 1, 3 ^ ン ゾォ キ サ ジ ン
    [0147] - 6 - オ ー ル
    [0148] (88) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - C 4， 6 - ジ メ チ ル ピ リ ミ ジ ン -
    [0149] 2 - ィ ル ） - 5, 7， 8 — ト リ メ テ ル - 1, 3 ^ ン ゾォ キ サ ジ ン 一 6 — 才一ノレ
    [0150] (S9) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 2 - 4 - ベ ン ズ ヒ ド リ ル ピ ペ ラ ジ ン - 1 - ィ ノレ ） ェ チ ノレ 〕 一 5， 7 - ジ メ チ ル - 1, 3 一 べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — 才 一 ノレ
    [0151] (90) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ 一 3 — 〔 3 — （ 4 ： ン ズ ヒ ド リ ル ピ ペ ラ ジ ン - 1 ー ィ ノレ ） プ ロ ピノレ 〕 - 5, 7 ー ジ メ チ ノレ ー 1,
    [0152] 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 - オ ー ル (91) 3, 4 — ジ ヒ ド ロ - 3 — C 3 - 〔 4 - ビ ス （ 4 - フ ル ォ 口 フ エ 二 ノレ ) メ チ ノレ 〕 ピ ぺ ラ ジ ン 一 1 - ィ ノレ Ί フ' 口 ピノレ〕 一 5, 7 - ジ メ テ ル - 1， 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 - ォ 一 ノレ
    [0153] (92) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 2 - ( 4 - ベ ン ズ ヒ ド リ ル ピ ペ ラ ジ ン - 1 - ィ ル ） ェ チ ル 〕 - 7' 8 - ジ メ チ ル — 1' 3 一 べ ン ゾ才 キ サ ジ ン — 6 — 才 ー ノレ
    [0154] (93) 3， 4 — ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 3 - ( 4 — ベ ン ズ ヒ ド リ ル ピ ペ ラ ジ ン - 1 - ィ ル ） プ ロ ピル 〕 - 7， 8 - ジ メ チ ル - 1, 3 - べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン — 6 - オ ー ル
    [0155] (94) 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 2 - C 4 - ベ ン ズ ヒ ド リ ル ピ ペ ラ ジ ン 一 1 - ィ ノレ ) ェ チ ノレ 〕 一 1, 3 — ベ ン ゾ 才 キ サ ジ ン ー β — オ ー ル
    [0156] (95) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ — 3 — 〔 3 — 〔 4 — ベ ン ズ ヒ ド リ ル ピ ペ ラ ジ ン 一 1 一 ィ ノレ ) フ ' 口 ピ ノレ 〕 一 1, 3 — べ ン ソ * 才 キ サ ジ ン 一 6 — 才 ー ノレ
    [0157] (96) 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 2 - 〔 4 - ビ ス （ 4 — フ ル ォ 口 フ エ 二 ノレ ) メ チ ノレ 〕 ピ ぺ ラ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ 〕 ェ チ ノレ 〕 一 1， 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン — 6 — オ ー ル
    [0158] —般式（I)で示され る 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 2 Η - 1, 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン誘導体の薬理学的に許容さ れる塩 と し て は塩 酸、 硫酸な どの鉱酸の塩 ； メ タ ン ス ル ホ ン酸、 Ρ - ト ル ェ ン ス ノレ ホ ン 酸 どの有機ス ル ホ ン 酸の塩 ； 酢酸、 プ ロ ピ オ ン 酸、 シ ユ ウ 酸、 コ ノ、 ク酸、 マ レ イ ン 酸、 フ マ ノレ酸、 酒石 酸、 リ ン ゴ酸、 ク ェ ン酸な どの有機カ ル ボ ン酸の塩 ； ナ ト リ ゥ ム 、 カ リ ゥ ム る どのア ル カ リ 金属の塩 ； カ ル シ ウ ム 、 マ グ ネ シ ウ ム ¾ どのア ル 力 リ 土類金属の塩、 ア ル ミ ニ ウ ム の塩、 亜鉛の塩な どが挙げ られる o
    [0159] —般式（I)で示される 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 2 H - 1, 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン誘導体は例えば次の方法によ ]9製造する こ と ができ る o
    [0160] I )
    [0161] 〔 式中、 R1 、 H2、 R3及び R4は前記定義の通 ] である ） す わち、 —般式 QX)で示されるァ ミ ン と該了 ミ ン 1 モ ル に対して 0. 8 〜 1. 2 モ ル の ヒ ド ロ キ ノ ン又はその誘導体 ( ト リ メ チ ル ヒ ド ロ キ ノ ン ど ） 及び該ァ ミ ン に対して 1. 6 〜 3. 0 モ ノレ の パ ラ ホ ル 厶 ア ル デ ヒ ド と を、 メ タ ノ ー ル 、 ェ タ ノ ー ル 、 ブ ロ ノ ノ ー ル ¾ どのア ル コ ー ル溶媒中、 室温〜 溶媒還流温度にて反応させる こ とに よ ]9 、 一般式（I)で示さ れる 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ - 2 H - 1, 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン誘導 体を製造する こ と：^でき る o
    [0162] ¾ お、 上記の方法におい て一般式（DOで示されるア ミ ン の 代わ j にジァ ミ ン を原科と して用いる場合には、 ヒ ドロ キ ノ ン又はその誘導体と パ ラ ホ ル ム ア ル デ ヒ ドを上記の方法 の 2 倍モ ル量で用いる こ と に よ 同様に一般式（I)で示され る 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 2 H - 1, 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン誘導体 を製造する こ と がで き る o
    [0163] 上記の方法で得 られた反応混合物か らの一般式（I)で示さ れる 3, 4 - ジ ヒ ド ロ - 2 H - 1， 3 — ベ ン ゾォ キ サ ジ ン誘導 体の分離、 精製は一般有機合成反応に よ ！） 得 られる生成物 の反応混合物か らの分離、 精製に用い られる再結晶、 カ ラ ム ク ロ マ ト ク' ラ フ ィ ー ¾ どを利用する方法に よ j 同様に行 な われる o
    [0164] ま た一般式（I)で示される 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 2 H - 1， 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン 誘導体の薬理学的に許容される塩は通常 の塩生成反応に従って一般式（I)で示される 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 2 H - 1， 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン誘導体と所望の酸又は塩 基とか ら容易に製造される o
    [0165] 以下、 不発明の 3， 4 - ジ ヒ ド ロ — 2 H - 1, 3 - ベ ン ゾ才 キ サ ジ ン誘導体類（I)について、 抗消化性潰瘍作用の試験、 鎮痛、 抗炎症作用の試験、 抗過酸化試験、 K C N ァ ノ キ シ 了法に よ る抗虚血試験、 カ ル シ ウ ム拮抗作用の試験、 抗 コ リ ン作用の試験並びにそれ らの結果を示す 0 な お、 用いた 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 2 H - 1, 3 - ベ ン ゾ才 キ サ ジ ン誘導体類 (I)は前記香号を付 した化合物であ る 0
    [0166] 試験例 1
    [0167] 塩酸 - _ェ タ ノ 一 ル潰瘍試験
    [0168] 試験方法
    [0169] Wi star 系雄性 ラ ッ ト 〔 体重約 2 0 0 9 ) を 1 群 6 〜 8 匹 と し、 2 4時間絶食させた ラ ッ ト に 1 5 0 mM塩酸の 6 0 % エ タ ノ ー ル水溶液 1 ^を経口投^した o 1 時間後にエ ー テ ル麻酔下に胃 を摘出 した o 胃 内に 1 0 % ホ ル ム ア ルデ ヒ ド 水溶液を胃が膨満するま で注入 し、 ついで該胃 を 1 0 % ホ ル ム ア ルデヒ ド水溶液中に 1 0 分間浸漬 し、 組織を固定 し た 0 固定後、 大弯に沿って切開 し、 胃腺部に発生した潰瘍 の長さを測定 し、 ラ ッ ト 1 匹当た に発生した潰瘍の長さ の総計を潰瘍係数 〔 Ulcer Index ) と した。 ¾お、 被検化合 物はその 5 % ア ラ ビ ア ゴ ム末懸濁液と して、 ラ ッ ト に塩酸 - エタ ノ ー ルを投^する 1 時間前に経口投乓した o 試験成績
    [0170] 被検化合物の投与量と投与された ラ ッ ト における潰瘍係 数を無投^ラ ッ ト における潰瘍係数と比較して第 1 表 第
    [0171] 2 表及び第 3 表に示す o また潰瘍係数に基づき算出 した被 檢化合物の投与に よ る *瘍の抑制率を同表に併記 した。
    [0172] 投与量 抑制率 被 検 化 合 物 (B¾ k p.o.) (mean士 SE.)
    [0173] :3ントロ一 -ル 無投与） 6.8 8 ± 1， 49 化 合 物 （8) 2 5 2.3 6 ± 0.7 8 6 5.6 7
    [0174] C3) 2 5 1.0 6 ± 0.3 1 8 4.58
    [0175] C6) 25 2.1 4土 0.27 6 8.8 7
    [0176] C2) 2 5 3.28 ± 0.5 2 5 2.2 9 衣 里 潰 瘍 係 数 抑制率 被 検 化 合 物
    [0177] ( ¾ k p.o.) (mean ± S. Ε· ) w コ ン ト ロール（無投与） - 1 0.9 6士 1.5 4 化 合 物 （5) 25 2.3 0 ± 0·4 6 7 9.0 1
    [0178] ,, C9) 2 5 3.7 8 ± 0.90 6 5.5 1 衣 里 滑 瘍 係 数 抑制率 被 検 化 合 物
    [0179] ( v.n kg. n、o ) (mean士 S.E. ) ( ¾) コ ン ト 口一ノレ（^&·¾) 1 3.1 ± 1.7 6
    [0180] レ ム &m f ^ c
    [0181] Δ ο. I 4 ZL U.4 U 丄. D U
    [0182] II 5 0 0.6 6 ± 0.28 94.9 7
    [0183] II 1 0 0 0.0 5 ± 0.0 3 9 9.6 2 テ ブ レ ノ ン 1 0 0 0.7 0 ± 0.3 6 94.6 7 試験例 2
    [0184] Whittle法による鎮痛 · 抗炎症試験 試験方法
    [0185] ddY 系雄性マ ウ ス （ 体重約 1 8 、 1 群 8 〜 ： L 0 匹 ） に、 被検化合物を ァ ラ ビ ア ゴ ム 末 と 懸濁させた液を経口投 ^ し た。 こ の投与直後に 2 9 & ブ リ リ ア ン ト ブ ル ー溶液 （ 0. 1 τηβ 1 0 マ ウ ス体重 ） を尾部静脈 よ 注入 し、 さ ら に 6 0 分後に 1 酢酸水溶液 （ 0. l ^Z l 0 9 マ ウ ス 体重 ） を腹 腔内に投与 した o 該投与の 5 分後 よ j l 5 分間 マ ウ ス の stretc in を観察し、 鎮痛効果の判定を行 ¾つた。 その直 後、 頸椎脱臼に よ ] 致死させ、 開腹 して後部内壁を 6 の 水で j¾い、 さ らに 0. 1 N水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液 0. 1 で 洗い、 全量を 1 0 m と した o 該溶液を蒸留水を blank と し て 5 9 0 iimで比色分析を行ない、 色素の血管透過性を観察 し、 抗炎症効果の判定を行 ¾つた o 成 Π ·
    [0186] 被検化合物の投与:量と投与されたマ ウ スにおける Writiiing 抑制率 及び Permeability 抑制率 を第 4表及び第 5 表に示す。
    [0187] 措 - 眚 Λ7"Γ 1 hi π Ρ" P e rme abi li tv 被 検 化 合 物
    [0188] ¾ k ， p.o.) 抑制率 抑制率 ） コ ン ト ロール ς無投与） 化 合 物 （16) 1 0 0 5 0.5 6 0.0 0
    [0189] ,, C8) 1 0 0 7.2 2 34.2 6 了 ミ ノ ピ リ ン 1 0 0 5 5.6 7 48.6 9
    [0190] 里 "Writhing Permeability 被 検 化 合 物
    [0191] k， P.O.) 抑制率 ) 抑制率 ） コントロール ς無投与） 化 合 物 （4) 10 0 1 5.6 1 0.0 0
    [0192] 〃 5) 1 0 0 9.0 0 34.6 4 ア ミ ノ ビ リ ン 1 0 0 42.0 6 47.1 9 第 4表及び第 5 表か ら明 らかな と お j 、 化合物 （5) 及び 化合物 （8) は了 ミ ノ ピ リ ン と 同等の抗炎症作用を有 してお 、 ま た化合物 6) はア ミ ノ ピ リ ン と 同等の鎮痛作用を有 "3 o
    [0193] 試験例 3
    [0194] 抗過酸化試験
    [0195] 試験方法及び試験成績
    [0196] リ ノ ー ル酸ェチノレ に ― ト コ フ エ ロ ー ル又は本発明のィヒ 合物 〔 1 ) 〜 〔96) をそれぞれ該 リ ノ ー ル酸ェ チ ル 1 0 0 9 対して 0. 0 2 0 添加混合し、 試料溶液を作成 した 0 こ れ らの試料の 2 0 m を A O M ( Antioxygen method )試験装置を 用 、 A 0 M条件下 （ 9 7.8 °C、 通気 2. 3 3 ^ノ sec) で虐待 し、 P O V ( 過酸化物価 ） 力 1 0 0 meq/k に達する時間 を測定 した o その結果 k " - ト コ フ エ ロ ー ル の P O Vは 1. 7 5 時間であ 、 化合物 （3) は 2. 8 時間であった o 同様 に化合物 （1) 、 （2) 及び （4) 〜 （96) はいずれも " - ト コ フ エ ロ ー ル よ も高い抗過酸化性を示 した 0
    [0197] 試験例 4
    [0198] KC N了 ノ キ シ ァ法に よ る抗虚血試験
    [0199] 試験方法及び試験成績
    [0200] ddY系雄性マ ウ ス 〔 体重 1 8 、 1 群 8 〜 1 0 匹 ） に、 被検化合物の所定量をァ ラ ビ了 ゴ ム末に懸濁させて経 口投 与 し、 つ い でその 1 時間後に シ ア ンィヒ カ リ ウ ム 3 . 1 mg/ を静脈内に投与 した。 シ ア ンィヒカ リ ゥ ム投与終了後 180 秒以上経過 して も 呼吸を停止しな いマ ウ スを生存例と して 数え、 生存率を求めた o 結果を第 6 表に示す。
    [0201] 生存匹数 生存率 被検化合物
    [0202] ¾ k 使用匹数 (3) コ ン ト 口一ル ― 0 / 8 0 化合物〔40) 25 5/1 0 5 0 ビンボセチ ン 1 0 0 6/10 60 試験例 5
    [0203] カ ル シ ゥ ム掊抗作用の試験 試験方法及び試験成績 ラ ビ ッ ト 胸部大動脈螺旋条片を 3 7 'Cに保温し、 9 5 % 02 - 5 °h C 02混合ガ スを通気 した栄養液 （Na<¾: 120. mM, K ： 4.8 mM, MgS04： 1.3 mM， CaC¾2 : 1· 2 mM， KH2PO4： 1.2 mM, NaHC03 ： 2 5.2 mM, glucose ： 5. 8 mM ) 2 5 π 中に 1 ^ の負荷を与えて懸垂した o 懸垂後、 約 1 時間の安定期 間を と ] 、 K 5 0 mMをマ グ ヌ ス楕中に添加 し、 発現する 縮反応が一定かつ持続的に った後、 所定嬝度の被検化 合物のエ タ ノ ー ル溶液 2 5 μ を添加 した。 ¾お、 反応を force transducer (日本電気三栄） よ 等尺的に測定 し、 polygraph (日本電気三栄） に よ ]9 記録した。 抑制率を被検 化合物添加直前の収縮に対する百分率に よ ]} 算出 した。 そ の結果を第 7 表に示す。 抑 制 率 （
    [0204] 被検化合物
    [0205] 0一' 濃度 5
    [0206] 1 0一
    [0207] 1 0 i ン ト ロ ーノレ 5.6 ± 4.2 5.6士 4.7 1 4.5.士 .4.9 化 合 物（21) 1 2.· 6 ± 5.3 5 0.9士 1 5.0 0 4.1 + 1.7.2 // (40) 5.5.6 ± 2.3 3 5.5士 6.5 1 3.7 ± 1 3.5 フラボキサ一 ト 5.4士 Ί. 2 3.8士 5.7 試験例 6 .
    [0208] _抗コ ーリ ン作用の試験 一
    [0209] 試験方法及び _試験成績
    [0210] モ ル モ ッ ト 膀胱切片を、 3 7 °Cに保温 し、 9 5 % 02 - 5 ^ C 02混合ガ スを通気 した栄養液 （ Naa： 1 2 0. 4 mM, K ： .8 mM, MgS04 ： l. 3 mM, Ca«2 ： ι.2 mM, H2PO4 ： 1.2 mM, NaHC03： 2 5. 2 mM, glucose ： 5. 8 mM ) 2 5 ¾ 中に 1 9 の負荷を与えて懸垂した。 懸垂後、 約 1 時間の安定期間を と ！） 、 カ ルバコ ー ル 5 ◦ mMを マ グ ヌ ス槽中に添力 πし、 発現 する収縮反応が一定かつ持続的になった後、 所定濃度の被 検化合物のエ タ ノ ー ル溶液 2 5 を添加した。 お、 反応 を force transducer (日本電気三栄） よ ]9 等尺的に測定 し、 polygrapn ( 日本電気三栄） に よ 記録 した 0 抑制率を被検 化合物添加直前の ^縮に対する百分率に よ ！） 算出 した。 そ の結果を第 8 表に示す o 第 8 被検化合物 濃度 (M) 収縮率 （ コ ン ト 口一ル 9 9. 1 ± 4. 2 化 合 物〔21) 1 0"5 7 6. 9 ± 6. 2 試験例 7 抗頻尿作用の試験
    [0211] 試験方法及び試験成績
    [0212] ペ ン ト バル ビ タ ー ルに よ る軽い麻酔下に ラ ッ ト の下腹部 を切開 し膀胱を体外へ露出 した o 尿管よ り チュ一ブを揷入 し、 三方コ ッ ク を介して圧 transducer に連絡し、 三方コ ッ ク よ ！） Tyrodc液を注入し膀胱を膨張した。 膀胱の上よ り 所 定の K C 濃度に調製した Tyrode液を滴下し、 K C β に よ る最大^縮圧を求めた o ついで被検化合物 1 0 0 を腹腔 内に投与し、 投与 3 0 分後に同様に膀胱の上よ 所定の κ C ώ 震度に調製 した Tyrode液を滴下 し、 変化 した膀胱内圧 力を測定し、 被検化合物投与前の最大叹縮圧に対する抑制 率を求めた o ¾お膀胱内圧力を polygraphによ D記録した ο その結杲を第 9 表に示す。
    [0213] 第 9 抑 制 率
    [0214] - K C 饞度（mM )
    [0215] 1 0 2 0 4 0 8 0 1 2 0 化 合 物 〔21) 7 9 7 3 4 3 1 9 3 0 フ ラ ボキサー ト 0 0 0 0 0 この よ う に本発明の 3， 4 - ジ ヒ ド ロ — 2 H - 1, 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン誘導体類（I)は著名な抗消化性潰瘍作用、 鎮痛 抗炎症作用、 抗ァ ノ キ シ ァ作用、 抗 コ リ ン作用、 カ ル シ ゥ ゥ拮抗作用、 抗頻尿作用及び抗過酸化作用を有する o
    [0216] ま た本発明の 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ - 2 H - 1, 3 ^ ン ゾォ キ サ ジ ン誘導体類（I)は毒性試験において低毒性である こ とが 確認された 0
    [0217] 以上、 明 らかに した よ う に、 本発明の 3. 4 - ジ ヒ ド ロ - 2 H - 1, 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン誘導体類（I )は消化性潰瘍、 抗炎症疾患、 脳血管障害、 虚血性心疾患、 排尿異常 どの 各種疾患の治療薬と して有用であ る o
    [0218] 3, 4 - ジ ヒ ド ロ ー 2 H - 1， 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン誘導体 類（I )の投^量は疾病、 患者の重篤度、 薬物に対する認容性 る どに よ ]9 異る るが、 通常成人 1 日 当た 5 ~ 2 0 0 0 、 好ま し く は 5 0 〜 6 0 0 の量であ 、 こ れを 1 回又は分 割 して投与する のが よ い o 投与方法は投与に適 した任意の 形態を と る こ とがで き る。
    [0219] 3, 4 - ジ ヒ ド ロ ー 2 H - 1, 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン誘導体 類（I )は任意憤用の製剤方法を用いて投与用に調製する こ と カ で ？ る o 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 H - 1. 3 - べ ン ゾォ キ サ ジ ン誘導体類 U)を少る く と も 1 種含有する医薬組成物は任意 所要の製薬用担体、 賦形剤 ¾ どの医薬上許容される添加剤 な どを使用 して慣用の手段に よって調製される o
    [0220] こ の組成物が経口用製剤であ る場合には、 該製剤が消化 管か らの吸収に好適な形態で提供される のが望ま しい。 経 口投与の錠剤及び カ プ セ ルは単位量投与形態であ 、 結合 剤、 例えばシ ロ ッ プ、 了 ラ ビ 了 ゴ ム 、 ゼ ラ チ ン 、 ソ ル ビ ッ ト 、 ト ラ ガカ ン ト 、 ポ リ ビ ニ ル ピ ロ リ ド ン ど ； 賦形薬， 例えば乳糖、 と う も ろ こ し澱粉、 リ ン 酸 カ ル シ ウ ム 、 ソ ル ビ ッ ト 、 グ リ シ ン る ど ； 潤滑剤、 例えばス テ 了 リ ン 酸 マ グ ネ シ ゥ ム 、 タ ル ク 、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル 、 シ リ カ る ど
    [0221] ； 崩壊剤、 例えば馬鈴薯澱粉な ど ； ま たは許容 し得る湿潤 剤、 例えば ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ゥ ム どの よ う な慣用の陚 形剤を含有 していて も よい o 錠剤は当業界において周知の 方法でコ ー テ ィ ン グして も よい。 経口用液体製剤は水性ま たは油性懸濁剤、 溶液、 シロ ッ プ、 ヱ リ キシル剤、 その他 であって も よ く 、 あるいは使用する前に水ま たは他の適当 ビ ヒ ク ルで再溶解させる乾燥生成物であって も よ い 0 こ の よ う 液体製剤は普通に用い られる添加剤、 例えば懸濁 イ匕斉 !j、 例えばソ ル ビ ッ ト シ ロ ッ プ 、 メ チ ル セ ル ロ ー ス 、 グ ノレ コ ー ス /糖シ ロ ッ プ 、 ゼ ラ チ ン 、 ヒ ド ロ キ シ ェ チ ノレ セ ル ロ ー ス 、 カ ノレ ポ、 キ シ メ チ ノレ セ ノレ 口 一 ス 、 ス テ 了 リ ン 酸 了 ノレ ミ ニ ゥ ム ゲ ル 、 水素化食用脂な ど ； 乳化剤、 例えば レ ン チ ン 、 モ ノ ォ レ フ ィ ン酸ソ ル ビ タ ン 、 ア ラ ビ ア ゴ ム る ど ； 非 水性ビ ヒ ク ル 、 例えば了一モ ン ド油、 分別コ コ ナ ッ ッ油、 ？由性エ ス テ ノレ 、 フ- ロ ビ レ ン ク" リ コ ー ノレ 、 ェ チ ノレ 了 ノレ コ 一 ノレ ど ； 防腐剤、 例えば P - ヒ ド ロ キ シ安息香酸メ チ ル 、 P - ヒ ド ロ キ シ安息香酸プ ロ ピ ル 、 ソ ル ビ ン漦 ¾ どを含有 し て も よ い 0
    [0222] ま た注射剤を調製する場合には、 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 2 H - 1, 3 - ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン誘導体類（I)を生理食塩水、 注射 用 ブ ド ウ糖液 ¾ どの溶剤に溶解 し、 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 2 H - 1, 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン誘導体類（I) ：! 〜 1 0 0 W 溶剤 0. 5 〜 5 の濃度に調製 し、 常法に よ ]9 皮下、 筋肉内、 静 脈内注射剤とする o 調製時に必要に よ ]9 水溶液に PH調製剤. 緩衝剤、 安定化剤、 保存剤、 可溶化剤 どを添加する こ と がで き る o
    [0223] 上記の医薬組成物は、 その形態等に依存 して 、 3， 4 - ジ ヒ ド - 2 H - 1, 3 - ベ ン ゾォ キ サ ジ ン誘導体類（I)を一般 に約 0. 0 1 〜 5 0 重量 、 好ま し く は約 0. 1 〜 2 0 重量 の濃度で含有する こ とがで き る o
    [0224] 発明を実施するための形態
    [0225] 以下に、 本発明を実施例に よ ！） 具体的に説明する。 お、 本発明はこれ ら の実施例に よ ] 限定される も の では 。 実施例 1 ト リ メ チノレ ヒ ド ロ キ ノ ン 6. 0 8 f ( 40 mmo^.)、 モ ノ エ タ ノ ー ノレ ア ミ ン 2. 5 6 〔 42 mmo^)、 パ ラ ホ ノレ ム ア ルデ ヒ ド
    [0226] 2. 5 2 C 84 mmo^)及びエ タ ノ ー ル 4 0 か ら成る懸濁液 を 8 時間加熱還流した。 冷却後エ タ ノ - ル及'びェ チ ル エ - テ ルを加えて生成した薪晶を瀘過 した。 得 られた結晶をェ テ ル エ - テ ル で洗浄したの ち減圧下に乾燥して下記の物性 値を有する 3 4 ー ジ ヒ ド ロ ― 3 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シェチル ） 一 5 7, 8 — ト リ メ チル — 1 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — ォ ー ル 〔 化合物 〔1) 〕 を 4.7 得た （ 収率 5 0 ο ) 0
    [0227] F D 質量ス ぺ ク ト ル ひ 237
    [0228] ΝΜϋスペ ク ト ル （ 9 OMHz ) 1
    [0229] 1.90 C s , 3H) ； 1.9 C s, 3H) ； 2.01 ( s , 3Η) ；
    [0230] 2.64 C t J=6Hz , 2H)； 3.5〔 q, J = 6Hz, 2H )；
    [0231] 3.73 ( s 2H)； 4.4 ( t, J=6Hz, lH)； 4.61 ( s, 2H) ; 7.41 ( s, lH) .
    [0232] 実施例 2 9 実施例 1 に おいてモ ノ ェ タ ノ ー ル ァ ミ ン 4 2 mmozの 代わ J に ベ ン ジ ル ァ ミ ン 、 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ ビ リ ジ ン 、 4 ー ァ ミ ノ メ チル ピ リ ジ ン 、 3 — モ ル ホ リ ノ プ ロ ピ ル ア ミ ン 、 2 一 （ 1 一 イ ミ ダ ゾ リ ル ） ェ チ ルア ミ ン 、 2 - ( 3, 4 — ジ メ ト キ シ フ エ 二 ル ） ェ チ ル ア ミ ン 、 4 一 ア ミ ノ 安眉、香酸ェ チ ル 又は 3 - ア ミ ノ ピ リ ジ ン をそれぞれ 4 2 ra o£用いた以外 は実 施例 1 と同様 に反応及び分 離、 精製を行る う こ と に よ ]； 、 それぞれ対応する 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 3 — べ ン ジ ル ー 5, 7， 8 — ト リ メ チ ノレ 一 1, 3 —べ ン ゾ 才 キ サ ジ ン 一 6 — ォ ー ノレ 〔 化合物 （ 3) 〕 、 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — （ 3 — ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 5, 7， 8 — ト リ メ チル ー 1, 3 —べ ン ゾ 才 キ サ ジ ン 一 6 一 オ ー ル 〔 化合物 （4) 〕 、 3, 4 — ジ ヒ ド ロ 一 3 — （ 一 ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 5, 7, 8 - ト リ メ チル ー 1， 3 — べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン — 6 — オ ー ル 〔 化合物 （5) 〕 、 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 3 — ( 3 — モ ル ホ リ ノ プ ロ ピ ル ） 一 5， 7， 8 — ト リ メ チ ル ー 1， 3 — べ ン ゾ 才 キ サ ジ ン - 6 — ォ ― ル 〔 ィ匕合物 〔6) ] , 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 2 — （ 1 ー ィ ミ ダ ゾ リ ノレ ：） ェチ ル 〕 一 5， 7， 8 — ト リ メ チル ー 1， 3 — べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — ォ ー ル 〔 化合物 （ 7 ) 〕 、 3, 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 2 - ( 3, 4 ー ジ メ ト キ シ フ エ ニ ル ） ェ チ ノレ 〕 — 5， 7， 8 — ト リ メ チ ノレ ー 1, 3 ^ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 — オ ー ル 〔 化合物 （8) 〕 、 3, ー ジ ヒ ド ロ 一 3 — （ 4 ー ェ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ フ エ 二 ノレ ） 一 5, 7, 8 一 ト リ メ チ ル ー 1， 3 —ペ ン ゾォ キ サ ジ ン - 6 — ォ ー ル 〔 化合物 （ 13 ) ：] 及び 3， 4 一 ジ ヒ ド ロ - 3 — （ 3 — ピ リ ジル ） 一 5， 7, 8 — ト リ メ チノレ ー 1， 3 —べ ン ゾ ォ キサ ジ ン — 6 - オ ー ル 〔 化合物 （14) 〕 を得た。 その結杲を第 1 0 表に 7JN 3
    [0233] 0 疆 Rスペク トル（ 9 。MHZ ) S皿 S
    [0234] 香 スDへク»トノレ
    [0235] 2 (3) 36 CD z ) 1.91 〔 s， 3H) ； ^+283
    [0236] 2.08 ( s， 3H) ； 2.12 C s , 3H) ；
    [0237] 3.8 ( s， 2H) ； 3.85 C s, 2H) ；
    [0238] 4.2 C br. s, lH) ； 4.73 ( s , 2Η)
    [0239] 7.3 2 C s, 5H)
    [0240] 3 (4) 46 (CDa3) 1.93 C s， 3H)； CJVT]÷284
    [0241] 2.09 C s, 3H) ; 2.13 C s, 3H) ；
    [0242] 3.78 ( s， 2H) ; 3.85 ( s， 2H) ;
    [0243] 4.5 (br. s， lH) ; 4.72 C s , 2H)
    [0244] 7.1 5〜7.3 3 ( m, lH) ；
    [0245] 7.6〜7.8 Cm, lH) ；
    [0246] 8.4 5〜8.6 (m, 2H)
    [0247] 4 ( 5) 3 9 (CD 3) 1.9 C s , 3H) ； 〔M〕÷284
    [0248] 2.07 ( s， 3H) ; 2.13 ( s， 3H) ;
    [0249] 3.3 〔 br. s， lH) ; 3.77 ( s , 2H) 3.86 ( s , 2H) ; 4.73 ( s， 2H) ;
    [0250] 7.2〜7.37 (m， 2H)；
    [0251] 8.47〜8.6 (ra, 2H)
    [0252] ( 6； 33 ( CD 3 ) 1.5〜1.9 (m， 2H)； 〔M〕+320
    [0253] 1.99 C s, 3H) ; 2.06 ( s， 3H ) ;
    [0254] 2.12 C s, 3H ) ;
    [0255] 2.23〜2.5 ( m, 6H)；
    [0256] 2.71 ( t, J=7Hz , 2H)；
    [0257] 3.56〜4·77 ( m， 4H )；
    [0258] 3.82 ( m, 2H) ；
    [0259] 4.16 (br. s， 1H)； 4.7 ( s， 2H)
    [0260] (7) 4 (DMSO- d6) 1.9 ( s， 3H) ； VQ + 287
    [0261] 1.94 ( s , 3H) ; 2.02 ( s, 3H)；
    [0262] 2.9 ( t, J=6H z, 2H )；
    [0263] 3.25(br. s, 1H )； 3.7 ( s , 2H) 4.08 C t, J=6Hz， 2H)；
    [0264] 4.6 ( s, 2H) ； 6.87 ( s, 1 H)；
    [0265] 7.15 ( s， 1H) ; 7.6 ( s， lH)
    [0266] (8) 70 (CD 3 ) 1.95 C s , 3H )； ClVQ+357
    [0267] 2.03 ( s， 3H〕 ； 2.09 ( s， 3H) ;
    [0268] 2.6〜3.07 ( m, 4H ) ; 3.8 ( s， 6 H )
    [0269] 3.83 ( s， 2H) ; 4,3 (br. s， lH) ；
    [0270] 4.72 ( s, 2H) ; 6.72 C s, 3H)
    [0271] (13) 89 (CD 3 ) 1.28 ( t, J = 7Hz , 3H)； 〔丄 VQ + 341 2.06 ( s, 6H) ； 2.09 C s, 3H)；
    [0272] 4.25〔 q, J=7Hz, 2H) ；
    [0273] 4.3 (br. s, 1H) ； 4.47 ( s , 2H)
    [0274] 5.24 C s, 2H) ；
    [0275] 6.98 ( d, J = 9Hz, 2H)；
    [0276] 7.9〔 d, J=9Hz, 2H )
    [0277] 9 (14) 56 (CDa3) 2.04 ( s , 6H) ； C ÷270
    [0278] 2.09 C s， 3H)； 3.5 ( br. s， lH)
    [0279] 4.44C s, 2H) ; 5.2 C s, 2H) ;
    [0280] 7.0〜7.45 (m， 2H) ；
    [0281] 8.1 (dd, J=4Hz, i.5Hz， lH)；
    [0282] 8.42 C d, J=3Hz , lH) 実 施例 1 0
    [0283]
    [0284] ト リ メ チル ヒ ド ロ キ ノ ン 6. 0 8 ^ ( 40 mmo ), N， N — ジ メ チノレ エ チ レ ン ジ ア ミ ン 3. 7 0 f ( 42 mmo J ) 、 ハ ' ラ ホ ル ム ア ルデ ヒ ド 2. 5 2 〔 84 mmoX)及び エ タ ノ ー ル 4 Q mgか ら 成 る懸濁液を 8 時間加熱還流 した。 得 られた反応液を籩縮 後 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 で精製する こ と に よ ] 、 下記の物性値を有する 3， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 3 - （ 2 - ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ェ チノレ ） 一 5， 7， 8 — ト リ メ テ ル 一 1, 3 — ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 — オ ー ル 〔 化合物 （2) ] を 1. 6 0 得 た （ 収率 1 5 ） 。
    [0285] F D 質量ス ぺ ク ト ル 〔M〕 + 264
    [0286] NMRスペ ク ト ル （ 90MH z ) δ
    [0287] 1.96 ( s , 3Η) ； 2.03 ( s, 3 Η ) ； 2.1 ( s， 3H)；
    [0288] 2.23 ( s , 6H) ； 2.45 ( t, J=6Hz, 2H) ;
    [0289] 2.8 ( t, J=6Hz, 2H) ； 3.0 ( br. s , 1 H ) ； 3.83 ( s , 2H) ;
    [0290] 4.72 ( s， 2H)
    [0291] 実施例 1 1 及び 1 2
    [0292]
    [0293] ( 式中、 Xは メ チ レ ン基又は式 一 CHsSSCH2- で示される 基を表わす ）
    [0294] 実施例 1 に おい て モ ノ エ タ ノ ー ルァ ミ ン 42 mmo の代わ ]9 に 1， 3 — ジ ア ミ ノ ブ 口 パ ン 又は シ ス タ ミ ン をそれぞれ 21 mmo 用いた以外は実施例 1 と 同様に反応及び分離、 精 製を行 う こ と に よ ]9 、 それぞれ対応する 1, 3 - ビ ス （ 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 5, 7， 8 — ト リ メ チ ノレ ー 1, 3 — べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 3 — ィ ル ） プ ロ パ ン 〔 化合物（16)〕 又 fま 1, 6 — ビ ス （ 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 5> 7S
    [0295] 8 一 ト リ メ チル ー 1, 3 — ベ ン ゾ ォ キ サ ジノ ー 3 — ィ ル ） 一 3， 4 ー ジチアへキサ ン 〔 化合物 〔 17 ) 〕 を得た。 その結果 を第 1 1 表に示す。 - I 丽 Rスペク トル ( 9。MHz ™s S。 d FD*» 番 号 DMSO-d6 スぺク トル
    [0296] (16) 75 1.4〜1.75〔m, 2H) ； M] + 426
    [0297] 1.88 ( s, 6H) ； 1.92 ( s, 6H)
    [0298] 1.98 ( s, 6H) ；
    [0299] 2.58 ( t, J=7Hz, 4H) ；
    [0300] 3.68 ( s, 4H) ； 4.58 C s , 4H)
    [0301] 7.4 C s, 2H)
    [0302] 2 〔17) 42 1.88 ( s， 6H) ； 1.92 ( s , 6H ) 〔M〕+504
    [0303] 1.98 ( s, 6H) ； 2.88 ( br. s， H)
    [0304] 3.23 (br. s， 4H)
    [0305] 3.73 (br. s， 4H )
    [0306] 4.62 (br. s， 4H)
    [0307] 7.45 C br. s， 2H ) 実施例 1 3 '
    [0308]
    [0309] ト リ メ チ ル ヒ ド ロ キ ノ ン 6', 0 8 ^ ( 0 mmo ) 、 ク' リ シ ン ェ チ ノレ エ ス テ ル塩酸塩 5. 8 6 ^ ( 2 mrno^) 、 パ ラ ホ ル ム ァ ル デ ヒ ド 2. 5 2 ( 8 4 mmo ） 、 重曹 3. 5 3 及ぴ エ タ ノ ル 5 0 から成る懸濁液を 8 時間加熱還流した。 得 られた 反応液に塩化メ チ レ ン を加え、 水洗 したの ち無水硫酸マ ク' ネ シ ゥ ム で乾燥 した。 得 られた溶液を減圧下に濃縮 したの ち ェ チ ル エ - テ ルを加え、 生成 した結晶を瀘別 した。 結晶 をェ チ ル エ - テ ル - へキサ ン混合液 で洗 ' したの ち減圧下 で乾燥 して、 下記の物性値を有する 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 - エ ト キ シ カ ノレ ポ、 ニ ル メ チ ノレ ー 5， 7， 8 — ト リ メ チ ノレ ー 1， 3 ― ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン — 6 — 才 — ル 〔 化合物 （9) 〕 を 5. 5 f 得 た （ 収率 4 9 % ) 。
    [0310] F D質量ス ぺ ク ト ル 〔M〕 + 279
    [0311] ΝΜϋスぺクトル〔 9 OMH z )
    [0312] 1.2 ( t, J=7Hz , 3Η) ； 1.9 5 ( s， 3H) ； 2.04 ( s , 3H) ；
    [0313] 2.1 ( s , 3Η) ； 3.52 ( s , 2H) ； 3.91〔 s， 2H) ；
    [0314] 4.13 ( q, J=7Hz, 2H) ； 4.4 ( dr. s， lH) ； 4.74 ( s, 2H) 実施例 1 4
    [0315]
    [0316] ト リ メ チノレ ヒ ド ロ キ ノ ン 6. 0 8 ( 40 nimo ) 、 r 一ア ミ ノ 酪黢 4.3 3 ( 42 nimo^) 、 パ ラホ ル ム ア ルデ ヒ ド 2. 5 2 ^ C 84 mmo^)、 重曹 3. 5 3 ^ ( 42 mmo .) 及ぴェタ ノ ー ル 5 0 ^か ら成る懸濁液を 8 時間加熱還流した。 得 られた反 応液に 1 N塩酸 4 2 ^を加え、 生成した沈殿を瀘別 し、 水、 エ タ ノ 一ル 及ぴ ェ チ ル エ - テ ル で順次洗浄した。 得 られた 結晶を减圧下に乾燥する こ と に よ 下記の物性値を有する 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — （ 3 — 力 ル ポ' キ シ プ ロ ピル ） 一 5, 7, 8 一 ト リ メ チ ノレ ー 1, 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 —オ ー ル 〔 化合物 〔10 ) 〕 を 6. 4 得た 〔 収率 4 6 % ) 。
    [0317] F D 質量ス ぺ ク ト ル 〔M〕 +279
    [0318] NMRスペク トル（ 90 MHz ) ^¾ 0- d
    [0319] 1.5〜： L7 (m, 2H)； 1.9〔 s， 3H)； 1.93 ( s, 3H)；
    [0320] 2.0 ( s, 3H)； 2.18 ( t, J = 7Hz, 2H) ；
    [0321] 2.53 C t, J=6Hz, 2H) ； 3.67 C s , 2H)；
    [0322] 3.8 ( br. s， 2H) ； 4.57 C s , 2H) 実 施例 1 5 ~ 4 2 実施例 1 0 に おい て N: Ν — ジ メ チ ノレ エ チ レ ン シ ァ ミ ン 4 2 mmo-dの 代わ ] に 4 一ア ミ ノ ー 1 — ベ ン ジ ノレ ピ ペ リ ジン、 2 - 〔 N - ( 3, ー ジ メ ト キ シ フ エ ネ チ ノレ ） 一 Ν — メ チ ノレ ァ ミ ノ 〕 ェ テ ル ア ミ ン 、 3 - 〔 Ν 一 （ 3, 4 — ジ メ ト キ シ フ エ ネ チ ル ） 一 J>j 一 メ チノレ 了 ミ ノ 〕 フ。 口 ピ ノレ ア ミ ン 、 1 一 ( 2 - ア ミ ノ エ チ ル ） 一 4 一ベ ン シ ノレ ヒ ペ ラ ジ ン 、 1 — ( 2 - ア ミ ノ エ チ ル ） 一 4 - ( 1 一 フ エ ニ ノレ エ チ ノレ ) ピ ぺ ラ ジ ン 、 1 一 （ 2 - ア ミ ノ エ チ ノレ ) 一 4 一 べ ン ズ ヒ ド リ ノレ ヒ ペ ラ ジ ン 、 1 一 （ 3 - ア ミ ノ プ 口 ピノレ ) 一 4 — ベ ン ズ ヒ ド リ ル ピ ぺ ラ ジ ン 、 1 一 ( 2 — ァ ミ ノ ェ チ ル ） ー 4 一 （ 2,
    [0323] 3， 4 一 ト リ メ ト キ シ ベ ン ジ ノレ ) ピ ペ ラ ジ ン 、 1 — 〔 2 — ァ ミ ノ エ チ ル ) 一 4 一 （ 2 — ク Π 口 フ ェ ニ ンレ ) ピぺ ラ ジ ン 、
    [0324] 1 - ( 2 - ア ミ ノ エ チ ル ) 一 4 一 フ エ ネ チノレ ピ ペ ラ ジ ン 、 1 - ( 2 - ア ミ ノ エ チ ル ) 一 4 一 C 4 — ク ロ 口 べ ン ジノレ ) ピ ペ ラ ジ ン 、 1 - ( 2 - ア ミ ノ エ チ ノレ ） 一 4 — ( 4 — メ チ ノレ べ ン ジ ノレ ) ピ ぺ ラ ジ ン 2 —ア ミ ノ エ チ ル ） 一 4 一 （ 4 ー ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル ベ ン ジ ノレ ) ピぺ ラ ジ ン 、 1 一 ( 2 - ア ミ ノ エ チ ル ） 一 4 - ( 4 一 二 ト ロ べ ン ジ ノレ ) ヒ ぺ ラ ジ ン 、 1 一 （ 2 - ア ミ ノ エ チ ル ) - 4 - ( 4 一 ジ メ チ ノレ ァ ミ ノ ベ ン ジ ノレ ) ヒ ペ ラ ジ ン 、 1 一 ( 2 — ア ミ ノ エ チ ノレ ） - 4 - ( 一 シ ァ ノ ベ ン ジノレ ） ピぺ ラ ジ ン 、 1 一 （ 2 — ァ ミ ノ ェ チ ノレ ） 一 4 一 （ 2 —ナ フチ ノレ ） ピ ぺ ラ ジ ン 、 1 一 ( 2 —ア ミ ノ エ チ ル ） 一 4 一テ ュ ル ピ ぺ ラ ジ ン 、 1 一 （ 2 一 ア ミ ノ エチ ノレ ） - 4 ー フ ノレ フ リ ノレ ピ ペ ラ ジ ン 、 8 — ヒ ド 口 キ シ ー 3， 7 — ジ メ チ ル ォ ク チ ル ア ミ ン 、 8 — ア ミ ノ ォ ク チ ンレ フ ェ ニ ノレ エ ー テノレ 、 2 — フ タ ノレ イ ミ ド エ チ ノレ ア ミ ン 、 1 一 （ 3 ー ァ ミ ノ プ ロ ピ ル ） ィ ミ ダゾ ー ル、 2 —ア ミ ノ エ チ ノレ エ チ ノレ エ ー テ ノレ 、 — ア ミ ノ ブチ ノレ シ ク ロ フ。 口 ピノレ エ 一テル、 1 一 （ 2 —ア ミ ノ エ チ ル ） 一 4 一 〔 ビス 〔 4 ー フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） メ チノレ 〕 ピぺ ラ ジ ン 、 1 一 （ 3 —ァ ミ ノ ブ ロ ピ ノレ ） - 一 〔 ビ ス （ 4 ー フ ノレ オ 口 フ エ - ノレ ） メ チノレ〕 ピ ぺ ラ ジ ン又は 1 一 （ 2 —ア ミ ノ エチ ル ） 一 4 一 （ 4 ー ク 口 口 ペ ン ズ ヒ ド リ ル ） ピ ぺ ラ ジ ンをそれぞれ 42 mmo£用い た以外は実施例 1 0 と 同様に反応及ぴ分離、 精製を行る う こ とに よ ]9 、 それぞれ対応する 3， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 3 — （ 1 一 べ ン ジノレ ピ ぺ リ ジ ン一 4 ー ィ ノレ ） 一 5, 7, 8 — ト リ メ チノレ 一 1, 3 一 べ ン ゾ ォ キサ ジ ン一 6 —オ ー ル 〔 化合物 （15)〕 、 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 2 — 〔 N — 〔 3， 4 ー ジ メ ト キ シ フ エ ネ チ ル ） 一 N— メ チ ル ァ ミ ノ 〕 ェ チ ル 〕 一 5, 7， 8 — ト リ メ チ ル ー 1， 3 ^ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 —オ ー ル 〔 化合物
    [0325] ( 11) 〕 、 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 3 — [： 3 - C - ( 3, 4 — ジ メ ト キ シ フ エ ネ チ ノレ ） 一 N — メ チ ノレ ア ミ ノ 〕 プ ロ ピ ノレ 〕 一 5, 7, 8 ー ト リ メ チ ル ー 1， 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン一 6 —オ ル 〔 化合物 （ 12 ) 〕 、 3, ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 2 — ( ベ ン ジ ル ピ ペ ラ ジ ン - 1 一 ィ ル ） ェ チ ル 〕 一 5， 7， 8 — ト リ メ チ ル ー - 1, 3 — ベ ン ゾ 才 キ サ ジ ン 一 6 —オ ー ル 〔 化合物 （18)〕、 3, ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 2 — 〔 4 ― ( 1 一 フ エ ニ ノレエ チ ル ） ピぺ ラ ジ ン — 1 ー ィ ノレ 〕 ェ チ ノレ 〕 一 5, 7， 8 — ト リ メ チ ル ー 1, 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン — 6 — オ ー ル 〔 化合物 （ 19 ) 〕 、 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 2 — （ 4 一 べ ン ズ ヒ ド リ ル ピ ペ ラ ジ ン 一 1 一ィ ル ） ェ チ ル 〕 一 5， 7， 8 — ト リ メ チ ル ー 1， 3 — ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — オ ー ル 〔 化合物 （ 20 ) 〕 、 3， 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 3 一 （ 4 一 べ ン ズ ヒ ド リ ノレ ピぺ ラ ジ ン一 1 一 ィ ル ） プ ロ ピ ル 〕 一 5, 7， 8 — ト リ メ チル ー 1， 3 —ベ ン ゾォ キ サ ジ ン 一 6 —ォ ― ル 〔 化合物 （ 21 ) , 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ — 3 — 〔 2 一 〔 4 - C 2， 3, 4 — ト リ メ ト キ シ ベン ジル） ピ ぺ ラ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ 〕 ェ チ ノレ 〕 一 5, 7, 8 一 ト リ メ チ ノレ ー 1, 3 — ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — ォ 一 ノレ 〔 化合物 （ 22 ) 〕 、 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 2 — 〔 4 一 （ 2 ー ク 口 口 フ エ ニ ル ） ピ ぺ ラ ジ ン — 1 一 ィ ル 〕 ェ チ ル 〕 一 5， 7， 8 — ト リ メ チ ル ー 1, 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン — 6 — オ ー ル 〔 化合物 （ 23 ) 〕 、 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 3 — 〔 2 — （ 4 ー フ エ ネ チ ノレ ピ ペ ラ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） ェ チ ル 〕 一 5， 7, 8 — ト リ メ チ ル ー 1， 3 —ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — 才 - ル 〔 化合物 （ 24 ) 〕 、 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — 「 2 — ( 4 — ク ロ 口 べ ン ジ ノレ ピ ぺ ラ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） ェ チ ル 〕 — 5, 7, 8 — ト リ メ チ ル ー 1， 3 —ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 —オ ー ル 〔 化合物 （ 25 ) 〕 、 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー
    [0326] 3 一 〔 2 — （ 4 一 メ チ ル ベ ン ジ ル ピ ペ ラ ジ ン — 1 一 ィ ル ） ェ チ ル 〕 一 5， 7, 8 — ト リ メ チ ル ー 1， 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 —オ ー ル 〔 化合物 〔 26) 〕 、 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — 「 2· 一 ( 一 ト リ フ ノレ 才 ロ メ チ ノレ べ ン ジ ノレ ピ ぺ ラ ジ ン一 1 一 ィ ル ） ェ チ ル 〕 一 5， 7, 8 — ト リ メ チ ル ー 1, 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 —オ ー ル 〔 化合物 （ 27 ) 〕 、 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ― 3 一 〔 2 — （ 4 一 二 ト ロ べ ン ジノレ ピ ぺ ラ ジ ン一 1 ー ィ ノレ ） ェチ ル 〕 一 5， 7， 8 — ト リ メ チ ノレ ー 1， 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 —オ ー ル 〔 化合物 （ 28 ) 〕 、 3， 4 —ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 2 - C 一 ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ベ ン ジ ノレ ピ ぺ ラ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） ェチ ル 〕 一 5, 7， 8 — ト リ メ チ ル ー 1，_ 3 ^ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 —オ ー ル 〔 化合物 （ 29 ) 〕 、 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 一 〔 2 一 〔 一 シ ァ ノ ベ ン ジ ノレ ピ ぺ ラ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） ェ チ ル 〕 一 5， 7， 8 — ト リ メ チル ー 1， 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 - オ ー ル 〔 化合物 （ 30 ) 〕 、 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 2 一 〔 4 一 〔 2 一ナ フ チノレ ) ピ ぺ ラ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ 〕 ェテノレ〕 一 5， 7， 8 — ト リ メ チ ル ー 1， 3 —べ ン ゾ ォ キサ ジ ン 一 6 — ォ ー ル 〔 化合物 （31 ) 〕 、 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 2 — ( 4 ー テ ニ ル ピ ペ ラ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） ェ チ ノレ 〕 一 5， 7， 8 — ト リ メ チ ノレ ー 1, 3 一 べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン一 6 — オ ー ル 〔 ィ匕合物 ( 32 ) , 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 2 — （ 4 一 フ ル フ リ ル ピ ぺ ラ ジ ン一 1 ー ィ ノレ ） ェ チ ノレ 〕 一 5， 7， 8 — ト リ メ チノレ ー 1, 3 一 べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン一 6 —オ ー ル 〔 化合物 （ 33 ) 〕 、 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 8 — ヒ ド ロ キ シ ー 3, 7 — ジ メ チ ル ォ ク チ ル ） 一 5， 7， 8 - ト リ メ チル ー 1, 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン ー 6 — オ ー ル 〔 化合物 （ 34 ) , 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ - 3 — ( 8 ー フ エ ノ キ シ 才 ク チ ル ） 一 5, 7， 8 — ト リ メ チ ル ー 1， 3 一 べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン一 6 - オ ー ル 〔 化合物 （ 35) 〕 、 3, 4 — ジ ヒ ド ロ 一 3 — （ 2 — フ タ ノレ ィ ミ ド エ チ ノレ ） 一 5， 7， 8 — ト リ メ チ ル ー 1, 3 — べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — オ ー ル 〔 化合 物 （ 36 ) 〕 、 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 3 — （ 1 一 イ ミ ダ ゾ リ ル ） プ ロ ピノレ 〕 一 5， 7， 8 — ト リ メ チ ノレ ー 1, 3 —べ ン ゾ 才 キ サ ジ ン — 6 — オ ー ル 〔 化合物 （ 37 ) 〕 、 3, 4 — ジ ヒ ド ロ 一 3 - ( 2 一エ ト キ シ ェ チ ル ） 一 5， 7, 8 — ト リ メ チ ル — 1，
    [0327] 3 ^ ン ゾ 才 キ サ ジ ン - 6 — オ ー ル 〔 化合物 （ 38 ) ] , 3，
    [0328] 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — ( 4 — シ ク ロ ペ ン チ ノレ ォ キ シ ブチ ノレ ） 一 5, 7, 8 — ト リ メ チ ル ー 1， 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — ォ ー ル 〔 化合物 （ 39 ) 〕 、 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 3 - 〔 2 — 〔 4 — フ ノレ 才 ロ フ エ - ノレ- ) メ チ ノレ 〕 ピ ぺ ラ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ 〕 ェ チ ル 〕 一 5， 7, 8 — ト リ メ チ ル ー 1， 3 — ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 —オ ー ル 〔 化合物 （ 40 ) 〕 、 3， 4 — ジ ヒ ド ロ — 3 — 〔 3 — 〔 4 一 〔 ビ ス （ 4 ー フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） メ チ ノレ 〕 ピぺ ラ ジ ン 一 1 一ィ ル 〕 プ ロ ピ ル 〕 一 5， 7， 8 — ト リ メ チ ル ー 1, 3 一 べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 —オ ー ル 〔 化合物 （ 41 ) 〕 、 3, 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 3 — 〔 2 — 〔 4 一 （ 4 一 ク ロ 口 べ ン ズ ヒ ド リ ル ） ピぺ ラ ジ ン — 1 一 ィ ル 〕 ェ チ ル 〕 一 5， 7, 8 — ト リ メ チ ル ー 1, 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — オ ー ル 〔 ィ匕合物（42) 〕 を得た。 その ^果を第 1 2 表に示す。 2
    [0329] J FD質量 施 合 ΐ NMRスペクトル〔90皿 5™S
    [0330] 香 号 香 ^" W スぺク ト ノレ
    [0331] 1 5 (15) 32 (CD 3) 1.60〜2.07 (m， 4H) ； 〔M〕+366
    [0332] 1.91 ( s, 3H) ； 1.98 ( s， 3H)
    [0333] 2.01 C s, 2H) ；
    [0334] 2.23〜2.84 Cm, 4H) ；
    [0335] 3.37〔 s， 2H) ； 3.70 ( s, 2H)
    [0336] 3.53〜3.82 Cm, lH) ；
    [0337] 4.62 ( s , 2H) ； 7.28 ( s, 5H)
    [0338] 16 〔11) 51 〔CDC¾) 1.93〔 s， 3H) ；
    [0339] 2.06〔 s， 3H) ； 2.11 ( s, 3H)
    [0340] 2.28〔 s， 3H) ；
    [0341] 2.5〜2.7 (m， 8H) ；
    [0342] 3.80 ( s, 6H) ； 3.82 C s, 2H)
    [0343] 4.72C s, 2H) ；
    [0344] 6.57〜6.78 Cm, 3H)
    [0345] 1 7 (12) 43 〔CD 3) 1.55〜： L90 (m， 2H) ； 〔丄 VQ + 428
    [0346] 1.95 C s, 3H) ； 2.03 Cm, 3H)
    [0347] 2.1 0 ( s, 3H) ； 2.31 C s, 3H)
    [0348] 2.37〜2.7 ( m, 8H) ；
    [0349] 3.80 C s, 6H) ； 3.83 ( s， 2H)
    [0350] 4.73 ( s , 2H) ；
    [0351] 6.54：〜 6.77 (m, 3H) (18) 62 (CD(%) 1.9 7 ( s， 3H) ; 〔M〕 + 395
    [0352] 2.02 ( s， 3H) ; 2.08 ( s， 3H) ;
    [0353] 2,2〜2.8 ( m, 12Ά)；
    [0354] 3.41〜3.70 ( s, 2H) ；
    [0355] 4.67 ( s， 2H) ; 7.22 ( s， 5H)
    [0356] (19) 43 (CD(%) 1.29 ( d， J=9Hz, 3H) ; 〔M〕+409
    [0357] 1.93 ( s , 3H ) ; 2.00 ( s, 3H) ； 2.0 6 ( s , 3H) ;
    [0358] 2.2〜2.7 C m, 12H) ;
    [0359] 3.80 ( s， 2H' .) ；
    [0360] 3.95 ( q， J=7Hz, lH)；
    [0361] 4.65 C s , 2H; ; 7.29 C s , 5H) 〔 20) 58 (CD 3) 1.97 ( s， 3H) ; 〔M〕+471
    [0362] 2.02〔 s， 3H) ; 2.08 ( s, 3H) ； 2.28〜2.78〔 m， 12H) ;
    [0363] 3.82 ( s , 2H) ； 4.1 3 ( s, lH) ;
    [0364] 4.67 C s, 2H) ；
    [0365] 6.99〜7.40〔 m， 1 OH)
    [0366] ( 21) 57 (CD 3) 1.38〜1.78 ( m， 2H) ; 〔M〕+485
    [0367] 1.97 C s, 3H)； 2.0 0 ( s, 3H) ； 2.08 ( s, 3H) ；
    [0368] 2.1 9-2.81 ( m， 12H ) ;
    [0369] 3.79 ( s， 2H) ； 4.1 2 ( s， lH) ； 4.60 ( s , 2H ) ； 7.00〜7·34 m, l OH)
    [0370] 〔22) 44 (CD 3)1.96 ( s， 3H) ; 〔M〕+485
    [0371] 2.00〔 s， 3H) ； 2.07 C s, 3ϋ) 2.2〜2.8〔m， 12H) ；
    [0372] 3.42 C s, 2H)； 3.70 C s, 2H) 3.80〔 s , 6H) ; 3.87〔 s， 3H)
    [0373] 4.65 C s, 2H) ；
    [0374] 6.48〜6.95 ( m， 2H)
    [0375] 〔23) 53 ズ CDa3) 1.93〔 s, 3H) ; 〔M〕+415
    [0376] 1.99 C s, 3H)； 2.05 C s, 3H) 2.2〜2.8 (m, l 2H)；
    [0377] 3.78〔 s， 2H) ; 4.65〔 s， 2H) 6.4〜7.2 (m， 4H)
    [0378] (24) 61 〔CD 3) 2.00〔 s， 3H) ; 〔M]+409
    [0379] 2.03 ( s， 3H) ; 2.1 C s, 3H) 2.2〜2.8 Cm, 16H) ;
    [0380] 3.78〔 s， 2H) ; 4.70〔 s， 2H) 7.23 C s , 5H)
    [0381] (25) 63 (CD 3) 1.96 ( s， 3Bt) ; C¾Tl+429
    [0382] 2。00 C s， 3H)； 2.06 ( s, 3H) 2。2〜2.8 m, 12H) ；
    [0383] 3.68 C s， 2H) ; 3.77〔 s， 2fi) 4.68 C s , 2H) ； 7.21 C s, 4H) 〔26 ) 59 (CD 3) 1.93 ( s， 3H) ; 〔M〕÷409 2.01 C s, 3H) ； 2.05 C s , 3H)
    [0384] 2·2〜2·8 (m, 12H) ;
    [0385] 2.32 ( s, 3H) ; 3.57 ( s， 2H)
    [0386] 3.66 C s, 2H) ； 4.68 ( s, 2H) 7.10 ( s， 4H)
    [0387] 〔27 ) 7 CCD 3) 1.97 C s, 3H) ; 〔M〕+463
    [0388] 2.02 ( s， 3H)； 2.07 C s, 3H)
    [0389] 2.2〜2.8 ( m, 12H)；
    [0390] 3.72 ( s， 2H) ; 3.80 ( s， 2H) 4.68 C s， 2H) ；
    [0391] 7.1〜7.7 (m， 5H)
    [0392] (28) 48 (DMSO - d6) 2.01 C s, 6H) ； M^+440
    [0393] 2.06〔 s， 3H) ；
    [0394] 2.2〜2.9 ( m， 12H) ;
    [0395] 3.69 C s, 2fi ) ; 3.80 ( s， 2H )
    [0396] 4.75 C s, 2H) ；
    [0397] 7.28〜8.15 (m, 4H )
    [0398] (29) 30 ( DMSO— d6) 1.93 ( s , 3H ) ； 〔M〕÷438
    [0399] 1.97 ( s， 3H) ; 2.05 ( s， 3fi) ;
    [0400] 2。2〜2.8 Cm, 12H) ；
    [0401] 2.88 ( s, 6H) ; 3,59 ( s， 2H) 3.68 ( s , 2H) ； 4.62 C s, 2H) 6.51〜7.04 C m, 4fi)
    [0402] ( 30) 36 〔CD 3) 1.98 ( s， 3H) ； 〔M〕 + 420 2.05C s, 3H ) ； 2.09 C s, 3H) ；
    [0403] 2.2〜2.9 Cm, 12H) ；
    [0404] 3.72 C s, 2H) ; 3.82 C s, 2E) ；
    [0405] 4.65〔 s， 2Ά) ；
    [0406] 7.22〜 7.76 (m， 4H )
    [0407] (31) 80 (CD 3) 1.99 ( s， 6H) ; 〔M〕+445
    [0408] 2.04C s, 3H) ；
    [0409] 2.1〜2.8 Cm, 12H) ；
    [0410] 3.52 ( s， 2H) ; 4.61 C s , 2H) ;
    [0411] 7.2〜8.0 Cm, 7H)
    [0412] (32) 54 CCDa3) 1.9 C s, 3H) ； 〔M〕+401
    [0413] 2.01〔 s， 3H) ； 2.05 C s, 3H) ；
    [0414] 2.2—2.8 Cm, 12H) ；
    [0415] 3.64 ( s, 2fi) ; 3.76〔 s， 2H) ;
    [0416] 4.66 C s, 2H) ；
    [0417] 6,95—7.12 Cm, 2H) ；
    [0418] 7.38〜7.53 Cm, iH)
    [0419] (33) 49 CD 3 ) 1.97 C s, 6H)； 〔M〕 + 385
    [0420] 2.03〔 s, 3H) ; 2.1〜2·8〔m， 12H)；
    [0421] 3.65〔 s， 2H) ； 3.68〔 s， 2H) ；
    [0422] 4.65 C s , 2H) ； 6.15—6.4 Cm, 2H) ；
    [0423] 7.40〜7.47 ( m， lH)
    [0424] (34) 42 CCD 3) 0.93 C d, J=7Hz, 6H ) ；〔 l〕+350
    [0425] 1.0〜1.8 ( m， 1 OH) ； 1.91 C s, 3H)； 1.97 ( s, 3H)
    [0426] 2.00 ( s, 3H) ；
    [0427] 2.32 ( d, J=6Hz, 2H) ；
    [0428] 3.44 C t, J= 6Hz, 2H) ；
    [0429] 3.67 C s, 3H) ； 4.59 ( s， 3H) (35) 31 (CD 3 ) 1.1〜1.9 (m， 12H) ; 〔M〕 + 397
    [0430] 1.94 ( s, 3H) ； 2.00 ( s , 3H) 2.05( s， 3H) ；
    [0431] 2.39 ( t , J= 6Hz , 2H)；
    [0432] 3.61 C s, 2H) ；
    [0433] 3.94 ( t, J = 7Hz, 2H) ；
    [0434] 4.63 ( s, 2H) ；
    [0435] 6.7〜7.4 Cm, 5H)
    [0436] (36) 54 (DMSO-de) 1.98 ( s, 6H) ； 〔M〕+366
    [0437] 2.04 ( s , 3H) ；
    [0438] 2.88 ( t, J=7Hz , 2H)；
    [0439] 3.44 C t， J=7Hz, 2H) ；
    [0440] 3.70 ( s, 2H) ; 4.65 ( s, 2H) ;
    [0441] 7.7〜8.0 C m, 4H)
    [0442] (37) 42 〔 DMSO-de ) 1.5〜1.8〔m， 2fi) 〔丄 VD+301
    [0443] 1.91〔s， 3H) ； 1.96 ( s , 3H)；
    [0444] 2.03 ( s， 3H; ；
    [0445] 2.3〜2.9〔m， 4H) ；
    [0446] 3.65 C s, 2H) ; 4.61 C s, 2H) ; 6.95〜7.50 Cm, 3H)
    [0447] 〔38) 7 9 CC 3) 1.21 C t, J=7Hz, 3H) 〔M〕 + 265
    [0448] 1.92〔 s， 3H) ; 1.96 ( s, 3ϋ)；
    [0449] 2.04 ( s, 3H) ；
    [0450] 2.56 C t, J-βΈίζ, 2H ；
    [0451] 3.3〜3·6 Cm, 4H)；
    [0452] 3.69 C s, 2H) ； 4.62 ( s , 2H) 〔39) 74 〔CD 3 ) 1.5〜丄 .9〔 m， 12H) ; C + 333
    [0453] 1.96 C s, 3H) ； 2.01 C s, 3H) ；
    [0454] 2.09〔 s， 3H) ; 2.48〔m， 2H)；
    [0455] 3.40 C t, J=7Hz, 2H) ；
    [0456] 3.72 C s , 2H) ；
    [0457] 3.5〜3·9 (m， lH) ;
    [0458] 4.71 C s , 2H)
    [0459] (40) 28 (CD 3 ) 1.93 ( s, 3H) ; 〔M〕+507
    [0460] 2.01 C s, 3H) ; 2.07 C s , 3H)； 2.27〜2.83 Cm, 12H)；
    [0461] 3.80〔 s， 2H) ; 4.11 C s , lH)；
    [0462] 4.67 C s, 2H) ;
    [0463] 6.78〜6.98 ( m， 4H) ；
    [0464] 7.20〜7.35 m, 4ϋ)
    [0465] C 1) 6 〔CDa3 ) 1.56〜 1.73〔m， 2H)； CiVT) + 521
    [0466] 1.94 C s , 3H) ; 2.01 C s , 3H) ;
    [0467] 2.07〔 s， 3H) ; 2.27〜2.72 ( m, 12H) ；
    [0468] 3.76 ( s , 2H) ； 4.13 ( s , lH)
    [0469] 4.65 ( s , 2H) ；
    [0470] 6.77〜7.00 Cm, 4H) ；
    [0471] 7.22〜7.37 ( m, 4H)
    [0472] 42 (42) 28 (CD 3) 1.93 ( s, 3H) ； 〔ΜΊ+506
    [0473] 2.02 ( s， 3H) ； 2.06 ( s , 3H)
    [0474] 2.26〜2.85 Cm, 12H) ；
    [0475] 3.79 ( s, 2H) ； 4.11 ( s， lH)
    [0476] 4.67 ( s, 2H) ；
    [0477] 7.10〜7.36 (m, 9H) 実 施例 4 3 〜 8 8
    [0478] 実施例 1 0 に お い て N， N— ジ メ チ ル エ チ レ ン ジ ァ ミ ン 42 mmo^の代わ ] 5 に 4 一 ク ロ 口 べ ン ジ ノレ ア ミ ン 、 2, 4 — ジ グ ロ 口 べ ン ジ ノレ 了 ミ ン 、 4 ー フ ノレ 才 ロ ベ ン ジ ノレ 了 ミ ン 、 4 ー メ ト キ シ フ エ ネ チ ノレ ア ミ ン 、 4 ー メ チ ノレ べ ン ジ ノレア ミ ン 、 3 一 フ エ ノ キ シ ベ ン ジ ル ァ ミ ン 、 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ベ ン ジ ノレ ア ミ ン 、 4 — ニ ト ロ べ ン ジ ノレ ァ ミ ン 、 4 一 ジ メ チ ル ァ ミ ン 、 4 ー ジ メ チ ル ァ ミ ノ ペ ン ジ ノレ ア ミ ン 、 4 ー シ ァ ノ ベ ン ジ ル ァ ミ ン 、 4 ーァ ミ ノ メ チ ル安息香酸、 4 - ア ミ ノ メ チル安，害、香酸ブチル 、 フ ル フ リ ルァ ミ ン 、 テ ニ ルア ミ ン 、 2 — 〔 イ ミ ダ ゾ リ ン 一 2 — ィ ル ） ェ チ ル ァ ミ ン 、 2 — ビ ロ リ ジ ノ エチノレ ア ミ ン 、 2 — ピペ リ ジ ノ エチ ノレ ア ミ ン ¾ 1 一ア ミ ノ エ チ'ノレ一 4 一 べ ン ジノレ ピ ペ リ ジ ン . 1 一ア ミ ノ ェ チ ノレ モ ノレ ホ リ ン 、 1 一ア ミ ノ エチ ノレ チ ォ モ ノレホ リ ン 、 1 一ア ミ ノ エ チノレ ピ ペ ラ ジ ン 、 1 一ア ミ ノ エ チ ノレ ー 4 ー メ チ ノレ ピ ぺ ラ ジ ン 、 1 一 ア ミ ノ エ チ ノレ ー 4 一シ ン ナ ミ ノレ ピ ペ ラ ジ ン、 1 一 ア ミ ノ エ チノレ ー 4 一 フ エ ニ ノレ ビ ペ ラ ジ ン 、 1 一 ア ミ ノ エ チ ノレ ー 4 ^ ン ゾ イ ノレ ピ ペ ラ ジ ン 、 1， 1 2 — ジ ァ ミ ノ ド デ カ ン 、 1， 4 一 ビ ス 〔 ア ミ ノ エ チ ル ） ピ ぺ ラ ジ ン 、 1 一 ア ミ ノ エチ ノレ ピ ラ ゾ ー ノレ 、 2 — ア ミ ノ メ チ ノレ オ キサ ゾ 一ノレ 、 2 — ア ミ ノ メ チ ル チ ア ゾ ー ノレ 、 1 一ア ミ ノ エ チ ノレ べ ン ズ ィ ミ ダ ゾ ー ル、 2 — ァ ミ ノ メ チル ベ ン ゾ チ ア ゾ ー ル、 2 — ア ミ ノ メ チンレ ベ ン ゾ ォ キサ ゾ ー ノレ 、 2 — ア ミ ノ メ チ ノレ ピ リ ミ ジ ン 、 2 — ア ミ ノ メ チル キ ノ リ ン 、 グ リ シ ン イ ン ブ 口 ピ ル エ ス テ ル、 グ リ シ ン ア ミ ド、 4 一 二 ト ロ ア - リ ン 、 ー ァ ミ ノ安息香酸ア ミ ド、 2 —ァ ミ ノ ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン ア ミ ド、 2 — ァ ミ ノ ピ リ ミ ジ ン 、 4 一ア ミ ノ ー 1 ー フ エ ネ チ ル ピ ペ リ ジ ン 、 4 一ア ミ ノ ー 1 一 C 4 ー メ ドキ シ フ エ ネ チ ル ） ピ ぺ リ ジ ン 、 4 ー ァ ミ ノ — 1 一 （ 3, 4 — ジ メ ト キ シ フ エ ネ チ ノレ ） ピ ペ リ ジ ン 、 4 一ア ミ ノ ー 1 ー メ チノレ ピ ペ リ ジ ン 又は 2 — ァ ミ ノ 一 4, 6 - ジ メ チル ピ リ ミ ジ ン をそれぞ れ 4 2 mmo^〔 但し、 1, 1 2 — ジァ ミ ノ ドデ カ ン 及 び 1， 4 一 ビ ス 〔 ア ミ ノ エ チ ル ） ピ ぺ ラ ジ ン の使用量は 2 1 mrno^ 〕 用 い た以外は実施例 1 0 と 同様 に反応及び分離、 精製を行る う こ と に よ ]) 、 それぞれ対応する 3, 4 - ジ ヒ ド π — 3 —
    [0479] ( 4 一ク ロ 口 べ ン ジ ノレ ） 一 5， 7， 8 — ト リ メ チ ノレ ー 1, 3 ン ゾ ォ キ サ ジ ン一 6 — オ ー ル 〔 化合物 （ 43 ) 〕 、 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — （ 2， 4 ー ジ ク ロ 口 べ ン ジ ノレ ） 一 5， 7， 8 — ト リ メ チ ル ー 1， 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — 〔 化合物 〔44)〕 、 3, 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — C 4 ー フ ノレ オ 口 べ ン ジ ノレ ） - 5, 7, 8 一 ト リ メ チ ル ー 1， 3 ^ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 —オ ー ル 〔 化 合物 （ 45 ) 〕 、 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 3 — （ 4 ー メ ト キ シ フ エ ネ チ ノレ ） - 5， 7, 8 — ト リ メ テノレ一 1， 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 —オ ー ル 〔 化合物 （ 46 ) 〕 、 3， 4 - ジ ヒ ド ロ ー 3 — ( 4 ー メ チノレ べ ン ジ ノレ ） 一 5， 7， 8 — ト リ メ テ ル一 1， 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — オ ー ル 〔 ^ [匕合物 〔 47 ) 〕 、 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ — 3 — ( 3 — フ エ ノ キ シ ベ ン ジル ） 一 5， 7， 8 — ト リ メ チ ル一 1, 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 —オ ー ル 〔 化合物 〔 48 ) 〕 、 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 3 - 〔 4 一 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル ベ ン ジル ） — 5， 7， 8 — ト リ メ チ ル ー 1, 3 ^ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — オ ー ル 〔 化合物 〔 49 ) 〕 、 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ― 3 一 （ 4 一 - ト ロ ベ ン ジ ル ） 一 5， 7, 8 — ト リ メ チ ル ー 1， 3 — ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 —オ ー ル 〔 化合物 （ 50 ) 〕 、 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 3 — （ 4 ー ジ メ チ ル ァ ミ ノ ベ ン ジ ル ） 一 5, 7, 8 一 ト リ メ チ ル ー 1， 3 — べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン — 6 — 才 一ノレ 〔 化 合物 （ 51 ) 〕 、 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — （ 4 一 シ ァ ノ ベ ン ジ ル ） 一 5， 7, 8 — ト リ メ チノレ 一 1， 3 ^ ン ゾォ キ サ ジ ン 一 6 一 オ ー ル 〔 化合物 （ 52 ) 〕 、 3, 4 — ジ ヒ ド ロ 一 3 — （ 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 4 一 力 ノレ ボ キ シ ベ ン ジ ノレ ） 一 5, 7， 8 — ト リ メ チ ル ー 1, 3 ^ ン ゾ 才 キ サ ジ ン 一 6 一 オ ー ル 〔 化合物
    [0480] ( 53) 〕 、 3, 4 — ジ ヒ ド ロ - 3 — （ 4： 一ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ノレ べ ン ジノレ ） 一 5， 7， 8 — ト リ メ チ ノレ ー 1， 3 ^ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — オ ー ル 〔 化合物 〔 54 ) 〕 、 3, 4 - ジ ヒ ド ロ ー 3 一 フ ル フ リ ル 一 5， 7, 8 — ト リ メ チ ル ー 1, 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 1， 3 — べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — オ ー ル 〔 ィ匕合物 〔 55 ) 〕 、 3, 4 — ジ ヒ ド ロ 一 3 — テ ニ ル ー 5, 7， 8 — ト リ メ チ ノレ ー 1， 3 — べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — ォ ー ノレ 〔 ィ匕合物
    [0481] ( 56 ) 〕 、 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 2 — 〔 イ ミ ダ ゾ リ ン - 2 —ィ ル ） ェ チ ノレ 〕 一 5， 7， 8 ー ト リ メ チ ル ー 1， 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — オ ー ル 〔 化合物 〔 57 ) ] , 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 3 — （ 2 — ピ ロ リ ジ ノ エ チ ル ） 一 5， 7， 8 — ト リ メ チ ル 一 1， 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — オ ー ル 〔 化合物〔58)〕 、 3, ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 2 — ピ ペ リ ジ ノ エ テ ル ） 一 5, 7, 8 ー ト リ メ チ ノレ ー 1, 3 ^ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — オ ー ル 〔 匕 合物 （ 59) 〕 、 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 2 — （ 4 一 べ ン ジ ル ビ ペ リ ジ ノ ） ェ チ ル 〕 一 5, 7， 8 — ト リ メ チ ル — 1, 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 —オ ー ル 〔 化合物 （ 60 ) ：] 、 3, 4 —ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 2 —モル ホ リ ノ エチ ル ） 一 5, 7, 8 — ト リ メ チ ノレ ー 1, 3 — ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 —オ ー ル 〔 ^"匕合物 ( 61 ) 〕 、 3， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 2 —チ オ モ ル ホ リ ノ エ チ ル ） 一 5, 7， 8 — ト リ メ チル ー 1, 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 一 オ ー ル 〔 化合物 （ 62) 〕 、 3, 4 —ジ ヒ ド ロ — 3 - C 2 一 （ ビ ぺ ラ ジ ン 一 1 一ィ ル ） ェ チ ル ） 一 5, 7， 8 — ト リ メ チ ル ー 1， 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 — オ ー ル 〔 化合物（63)〕、 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 2 — （ 4 ー メ チ ル ビ ペ ラ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） ェ チ ル 〕 一 5， 7, 8 — ト リ メ チ ル ー 1， 3 — ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン一 6 — オ ー ル 〔 化合物 （ 64 ) 〕 、 3, 4 — ジ ヒ ド ロ 一 3 — 〔 2 — （ 4 一 シ ン ナ ミ ル ビ ペ ラ ジ ン 一 1 一ィ ル ） ェ チ ノレ 〕 一 5， 7， 8 ― ト リ メ チノレ ー 1, 3 一 べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — オ ー ル 〔 化合物 （ 65 ) 〕 、 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 2 - ( 4 一 フ エ ニ ノレ ピ ペ ラ ジ ン 一 1 一 ィ ノレ ） ェ チ ノレ 〕 - 5, 7,
    [0482] 8 一 ト リ メ チ ノレ ー 1, 3 ： ン ゾ ォ キ サ ジ ン — 6 — オ ー ル
    [0483] 〔 化合物 （ 66 ) 〕 、 3, 4 — ジ ヒ ド ロ 一 3 — 〔 2 - C 4 一 べ ン ゾ イ ノレ ピ ペ ラ ジ ン一 1 ー ィ ノレ ） ェ チ ノレ 〕 一 5, 7， 8 — ト リ メ チ ル ー 1， 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — オ ー ル 〔 ィ匕合物 ( 67 ) 〕 、 1， 1 2 — ビ ス 〔 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 5， 7， 8 — ト リ メ チ ル ー 1， 3 — べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 3 — ィ ル ） ドデ カ ン 〔 化合物 （ 68 ) 〕 、 1, 4 一 ビ ス 〔 2 - ( 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 5, 7， 8 — ト リ メ チ ノレ ー 1, 3 一 べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 3 — ィ ル ） ェ チ ノレ 〕 ピ ぺ ラ ジ ン 〔 ί匕合物 （ 69 ) 〕 、 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 - C 2 一 〔 ピ ラ ゾ 一ル ー 1 一 ィ ル ） ェ チ ル 〕 一 5, 7， 8 — ト リ メ チ ル ー 1, 3 — ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 — オ ー ル 〔 ィ匕合物 （ 70 ) ] , 3, 4 - ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 ォ キ サ ゾ ー ル ー 2 — ィ ノレ ） メ チ ル ー 5, 7， 8 — ト リ メ チ ル — 1, 3 — べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — オ ー ル 〔 ィ匕合物 〔 71 ) 〕 、 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 チ ア ゾ ー ル ー 2 一 ィ ル ） メ チル ー 5, 7, 8 — ト リ メ チル — 1， 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — オ ー ル 〔 匕合物 （ 72 ) 〕 V 3, ー ジ ヒ ド ロ 一 3 — 〔 2 一 〔 ベ ン ズ ィ ミ ダ ゾ一 ソレ ー 1 ー ィ ノレ ） ェ チ ノレ 〕 一 5， 7， 8 — ト リ メ チル ー 1， 3 ^ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 —ォ ー ル 〔 化合物 〔 73 ) 〕 、 3， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 3 - 〔 ベ ン ゾ チ ァ ゾ ー ル ー 2 — ィ ル ） メ チ ノレ ー 5, 7， 8 — ト リ メ チル ー 1， 3 ^ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — オ ー ル 〔 化合物 〔74) 〕 、 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 ベ ン ゾ ォ キ サ ゾ ー ノレ一 2 — ィ ノレ ） メ チ ル ー 5, 7， 8 — ト リ メ チル ー 1， 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — オ ー ル 〔 化合物 （ 75 ) 〕 、 3， 4 - ジ ヒ ド ロ - 3 — 〔 ピ リ ミ ジ ン 一 2 —ィ ル ） メ チル ー 5， 7， 8 — ト リ メ テ ル ー 1， 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 —オ ー ル 〔 匕合物 〔76) 〕 、 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 3 — （ キ ノ リ ン 一 2 —ィ ル ） メ チル ー 5， 7, 8 — ト リ メ チル ー 1， 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 —オ ー ル 〔 化合物 (77) 〕 、 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 3 — イ ソ プ ロ ポ キ シ カ ル ボ 二 ノレ メ チノレ ー 5， 7， 8 - ト リ メ チ ノレ ー 1， 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — オ ー ル 〔 化合物 〔78 ) 〕 、 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 - 力 ノレノくモ イ ノレ メ チノレ ー 5, 7， 8 — ト リ メ チノレ 一 1, 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — オ ー ル 〔 匕合物 〔 79 ) 〕 、 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ - 3 - C 4 一 二 ト ロ フ エ -ル ） 一 5, 7， 8 - ト リ メ チル ー ： L 3 — ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 —オ ー ル 〔 化合物 〔80 ) 〕 ¾ 3, 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 一 力 ノレ パ、 モ イ ノレ フ エ 二 ノレ ） 一 5, 7, 8 一 ト リ メ チ ノレ ー 1， 3 —ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 —ォ ー ノレ 〔 化合物 〔81 ) 〕 、 3, 4 — ジ ヒ ド ロ 一 3 - C 2 ー ス ル フ ァ モ イ ル フ エ 二 ノレ ） 一 5， 7， 8 — ト リ メ チ ノレ ー 1, 3 — べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 —オ ー ル 〔 化合物 〔 82 ) 〕 、 3, 4 — ジ ヒ ドロ 一 3 - C ピ リ ミ ジ ン 一 2 — ィ ル ） — 5， 7， 8 — ト リ メ チ ル ー 1, 3 — べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — ォ ー ソレ 〔 化合物 （83 ) 〕 、 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 3 - C 1 ー フ エ ネ チノレ ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） 一 5， 7， 8 - ト リ メ チ ル ー 1， 3 —べ ン ゾ 才 キ サ ジ ン 一 6 —ォ ― ル 〔 化合物 （ 84 ) ：] 、 3, 4 — ジ ヒ ド ロ - 3 - 〔 1 — ( 4 ー メ ト キ シ フ エ ネ チ ノレ ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 一 イ ノレ 〕 一 5， 7， 8 — ト リ メ チ ル ー 1， 3 — べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — オ 一 ル 〔 化合物 （ 85 ) 〕 、 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 1 一 〔 3, 4 ー ジ メ ト キ シ フ エ ネ チル ） ピ ぺ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル 〕 - 5, 7, 8 一 ト リ メ チ ノレ ー 1， 3 — べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — 才 一ノレ 〔 ί匕合物 （ 86 ) 〕 、 3， 4 - ジ ヒ ド ロ ー 3 — ( 1 — メ チ ル ビ ペ リ ジ ン 一 4 - ィ ノレ ：） 一 5， 7， 8 — ト リ メ チ ノレ ー 1， 3 —ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン - 6 —オ ー ル 〔 化合物 （ 87 ) 〕 、 3, ー ジ ヒ ド ロ — 3 — （ 4， 6 — ジ メ チ ル ピ リ ミ ジ ン 一 2 — ィ ル ） 一 5, 7， 8 — ト リ メ チノレ ー 1, 3 一 べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — オ ー ル 〔 化合物 〔88) ：! を得た。 その結果を第 1 3 表に示す。 3 実施例番号 化合物香号 収率 F D質量スペクトル
    [0484] 4 3 C 43つ 4 5 〔M〕+317 4 4 C 44 ) 5 1 CM] +351 4 5 C 4 5 ) 6 7 〔M〕 + 301 4 6 C 46 ) 4 2 〔M〕 + 327 4 7 C 47 ) 4 6 〔M〕+297 48 C 48 ) 44 〔M〕 + 375
    [0485] 49 C 49 ) 6 3 〔M〕+351
    [0486] 5 0 C 50 ) 7 2 M + 328 5 1 C 51つ 21 〔Μ·〕 +326 5 2 C 52 ) 50 CM] + 308 5 3 〔 53 ) 5 3 〔M〕 + 327 5 4 〔 54 ) 5 5 〔M〕 + 383 5 5 C 5 5 ) 3 7 〔M〕 +273 5 6 C 5 6 ) 3 9 〔M〕 + 289 5 7 C 5 7 ) 3 0 〔M〕 +288 58 C 58 ) 6 6 〔M〕 + 290
    [0487] 5 9 C 59 ) 7 1 〔M〕 + 304
    [0488] 6 0 C 60 ) 6 5 〔M〕 + 394 6 1 ( 6 1 ) 47 CM + 306 62 C 62 ) 6 5 〔M〕 + 322 6 3 C 63 ) 3 9 ΓΜ1+305 6 6 Z + CW f £ ( 88 ) 8 8
    [0489] 062 +〔]Αθ £ C Z 8 ) L 8
    [0490] 0 " +〔W〕 T 9 ( 98 ) 9 8
    [0491] 0 T +〔]AT〕 ε L ( S 8 ) 9 8
    [0492] 08 s+〔w〕 8 C t 8 ) 8
    [0493] T +〔ΙΛΤ〕 8 9 ( ε 8 ) ε 8
    [0494] 8 ε + iAf] 9 ( 28 ) Z 8
    [0495] 0 L C T 8 ) I 8
    [0496] 9 ( 0 8 ) 0 8
    [0497] 092 + 6 S ( 6 Z ) 6 L
    [0498] 8 f ( 8 Z ) 8 L
    [0499] εε+〔 〕 Z 9 ( Z ) L L 8 S +〔 〕 9 9 C 9 ) 9 Z
    [0500] +〔w〕 1 9 C S Z ) 5
    [0501] o ε+〔 〕 L 9 ( Z )
    [0502] 9 c ε z ) ε L
    [0503] o 6 z +〔w〕 9 ( C ) Z L
    [0504] f z + CwD 9 S C I ) T L
    [0505] 8 ^ + Z ( 0 Z ) 0 z
    [0506] z s+〔w〕 Z 2 C 6 9 ) 6 9
    [0507] 9 9 ( 8 9 ) 8 9
    [0508] 6 0 +〔W〕 8 ε C 9 ) L 9
    [0509] T 8 S +〔W〕 g C 99 ) 9 9
    [0510] I Z +〔W〕 9 ε C 9 9 ) 9 9
    [0511] -99- eiO/88df/XDd £0850/68 OAV 実施例 8 9 〜 9 6
    [0512]
    [0513] R4
    [0514] 実施例 20、 21 及び 4 1 のそれぞれにおいて 2, 3， 5 - ト リ メ チ ル ヒ ド ロ キ ノ ン 6. 0 8 f 〔 40 mmo^)の代わ ]) に 2， 6 ー ジメ チ ノレ ヒ ド ロ キ ノ ン 5. 5 2 （ 4 0 rnmo^) を用いた以外 は実施例 20、 21 及び 4 1 と同様に反応及び分離、 精製を 行る う こ とによ ] 、 それぞれ対応する 3， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 3 一 「 2 - C 4 一 べ ン ズ ヒ ド リ ノレ ピぺ ラ ジ ン 一 1 一ィ ノレ ） ェ チル Ί 一 5， 7 — ジ メ チノレ べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — オ ー ル 〔 ί匕合物 （89) 〕 、 3, 4 —ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 3 - C 一 べ ン ズ ヒ ド リ ノレ ピ ぺ ラ ジ ン 一 1 一 ィ ノレ ） プロ ピノレ 〕 一 5， 7 — ジメ チ ルベ ン ゾ ォキ サ ジ ン一 6 —オ ー ル 〔 化合物（90)〕 、 3, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 3 — 〔 4 — 〔 ビ ス 〔 4 一 フ ル ォ ロ フ エ 二 ノレ ) メ チソレ " 1 ピ ぺ ラ ジ ン 一 1· ー ィ ノレ 〕 プ ロ ピ ノレ 〕 一 5, 7 ー ジメ チ ル ベ ン ゾォ キ サ ジ ン一 6 — オ ー ル 〔 ィ匕合物 〔 91 ) 〕 を得た。 その結果を第 1 4 表に示す。
    [0515] ま た、 実施例 2 0 及び 2 1 のそれぞれにおいて 2， 3, 5 - ト リ メ チル ヒ ド ロ キ ノ ン 6. 0 8 ( 40 mmo の代わ ！） に 2, 3 ー ジメ チル ヒ ド ロ キ ノ ン 5. 5 2 ^ ( 0 mmo ) を用いた以 外は実施例 2 0 及び 2 1 と 同様に反応及び分離、 精製を行 ¾ こ と によ ]} 、 それぞれ対応する 3, 4 — ジ ヒ ド ロ — 3 — 「 2 — （ 4 一 べ ン ズ ヒ ド リ ノレ ピ ぺ ラ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） ェ チ ル 〕 一 7， 8 — ジ メ チル ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — ォ ー ノレ 〔 化 合物 〔92 ) 〕 、 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 - 〔 3 — （ 4 ^ ン ズ ヒ ド 1】 ノレ ピ ぺ ラ ジ ン 一 1 一 ィ ノレ ） フ' 口 ピ ノレ 〕 一 7， 8 — ジ メ チ ル ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — オ ー ル 〔 化合物 （93 ) 〕 を得 た。 その結果を第 1 4 表に示す。
    [0516] ま た、 実施例 2 0、 2 1 及び 4 0 のそれぞれにおいて 2， 3， 5 ー ト リ メ チル ヒ ド ロ キ ノ ン 6. 0 8 ^ ( 0 mmo ) の代わ ] に ヒ ド ロ キ ノ ン 4. 4 0 ^ ( 0 mmo ) を用いた以外は実施例 2 0、 2 1 及び 4 0 と同様に反応及び分離、 精製を行 ¾ う こ と に よ ] 、 それぞれ対応する 3， 4 — ジ ヒ ドロ — 3 - 〔 2 — C 4 一 べ ン ズ ヒ ド リ ノレ ピ ぺ ラ ジ ン 一 1 - ィ ノレ ） ェチ ノレ 〕 ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — オ ー ル 〔 化合物 （94 ) 〕 、 3, 4 - ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 3 — ( 4 一 べ ン ズ ヒ ド リ ル ピ ぺ ラ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） プ ロ ピ ル 〕 ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — ォ ー ノレ 〔 匕合 物 〔 95 ) 〕 、 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — 〔 2 — 〔 4 - 〔 ビ ス C 4 ー フ ノレ オ ロ フ ェ - ノレ ） メ チ ノレ 〕 ピぺ ラ ジ ン 一 1 一イ ノレ 〕 ェ チ ル 〕 ベ ン ゾ ォ キ サ ジ ン 一 6 — オ ー ル 〔 化合物 （96 ) 〕 を得た。 その結果を第 1 4 表に示す。 4
    [0517] FD質量
    [0518] £施 £合 ¾ NMRスペクトル (90皿 Z ) 舰 S
    [0519] 番 号 香 号 〔 ） スぺク トンレ
    [0520] 89 (89) 53 (CD 3〕 1.96 ( s， 3H) ； 〔M〕+457
    [0521] 2.12 ( s , 3H) ； 2.3〜2.6 Cm, 1 OH) ； 2.81 C t, J=7Hz， 2H) ；
    [0522] 3.84 C s , 2H) ； 4.1 6 C s , lH) ；
    [0523] 4.68〔 s， 2H) ； 6. 1 C s , lH) ； 7.09〜7.43 Cm, 1 OH)
    [0524] 90 C90) 45 〔CD 3) 1.50〜1.76 (m， 2H) ； 〔JVQ+471
    [0525] 1.96 C s, 3H) ； 2.12 ( s， 3H) ； 2.3〜2.5 (m， 1 OH) ；
    [0526] 2.66〔 t， J = 7Hz, 2H) ；
    [0527] 3.7 7 C s , 2H) ; 4.1 5 ( s， lH) ； 4.64 C s， 2H) ; 6.41 ( s， lH) ； 7.1 1〜7·43 Cm, 1 OH)
    [0528] 91 〔91) 34 〔CD 3) 1.48〜1.80〔m， 2H) ; 〔M〕+507
    [0529] 1.97 C s, 3H) ; 2.12〔 s， 3H) ；
    [0530] 2.2〜2.5 (m， 10H) ；
    [0531] 2.66 C t, J=7Hz, 2H) ；
    [0532] 3.79 C s, 2H) ；
    [0533] 4.16〔 s， lH) ； 4.6 5 C s, 2H) ； 6.4 2 C s, lH) ； 6.82〜7.01 (m, 4H )；
    [0534] 7.20〜7·38 (m, 4H)
    [0535] 92 (92) 42 (CD 3)2.03( s， 3H ； 〔M〕+457
    [0536] 2.10 ( s， 3H) ；
    [0537] 2.3—2.6 Cm, 1 OH;；
    [0538] 2.83 C t, J=7Hz, 2H) ；
    [0539] 3.92 C s, 2H) ; 4.16 C s, lH)；
    [0540] 4.80〜6.54 ( s , lH)；
    [0541] 7.10〜7·43 Cm, 10H)
    [0542] 93 ( 93) 39 (CD 3) 1.48〜1.85 (ni， 2fI) ; 〔M〕 + 471
    [0543] 2.03 C s, 3H) ; 2.11 ( s, 3H) ;
    [0544] 2.3〜2.8 C m, 12H) ；
    [0545] 3.77 C s, 2H) ； 4.16 C s, lH ；
    [0546] 4.66 ( s, 2H) ; 6.50 C s, lH) ;
    [0547] 7.11〜7.40 Cm, 1 OH)
    [0548] 94 C94) 42 (CDa 2.2〜2.8 (m, 12H) ; C ] + 429
    [0549] 3.78 C s, 2H) ; 4.17〔 s， lH)；
    [0550] 4.66 ( s， 2H) ； 4.31 C s , lH) ;
    [0551] 4.54 ( s， 2H)；
    [0552] 7.10〜7.43 (m， 1 OH)
    [0553] 95 (95) 32 (CDa3) 1·57〜1.82〔m， 2H) ; 〔M〕 + "3
    [0554] 2.3〜2.8 C m, 12H) ;
    [0555] 3.76 ( s, 2H) ； 4.16 C s, lH) ；
    [0556] 4.67 C s, 2H) ; 6.31〔 s， lH) ; 6.54 C s, 2Ά)；
    [0557] 7.10〜7.43 m, 1 OH)；
    [0558] 96 C96) 37 CCD 3) 1.53-1.78 m, 2H) ；
    [0559] 2.3〜2.6 (m, l OH)；'
    [0560] 2.69 ( t, J = 7Hz， 2H) ;
    [0561] 3.83 ( s， 2H) ； 4.13 C s , lH)
    [0562] 4.69 ( s, 2H) ； 6.28 C s, lH)
    [0563] 6.53〔 s， 2H) ；
    [0564] 6.68〜7.00 Cm, 4H ；
    [0565] 7.21-7.37 Cm, 4H) 産 業 上 の 利 用 可 能 性
    [0566] 本発明によれば、 医薬と して有用 新規な 3， 4 - ジ ヒ ド 口 一 2 H — 1, 3 - べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン誘導体類 〔1) が提供さ れ る 。 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 H — 1, 3 — べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン誘 導体類 〔1) は、 前記の薬理試験の結果か ら も 明 らか と お i？、 優れた抗消化性潰瘍作用、 鎮痛 · 抗炎症作用、 抗過酸 化作用、 抗虚血作用、 抗頻尿作用、 カ ル シ ウ ム拮抗作用及 ぴノ又は抗コ リ ン作用を有 し、 しかも安全性が高い。
    权利要求:
    Claims
    求 の
    一般式
    ( 式中、 R1は置換基を有する ア ルキ ル基、 置換基を有す る ァ リ - ル基又は置換基を有 していて も よい複素環基を表 わ し、 R2， 及び R4はそれぞれ水素原子又は メ チル基を表 わす ） で示される 3, 4 - ジ ヒ ド ロ ー 2 H— 1， 3 ^ ン ゾ ォ キサ ジ ン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
    2. R1が一般式 -Xi-OR5 ( 式中、 は水素原子、 低級アル キ ル基、 シ ク ロ ア ル キ ル基又はァ リ - ル基を表わ し、 X1は 側鎖を有 していて も よいア ル キ レ ン鎖を表わす ） で示され る基である請求の範囲第 1 項記載の 3， 4 - ジ ヒ ドロ 一 2 H
    - 1, 3 - べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン誘導体又はその薬理学的に許容
    3. R1が一般式 -X2 -N ^7
    ( 式中、 R6は水素原子又は低級ア ル キ ル基を表わ し、 は置換基を有 していて も よ い低級ア ル キ ル基又は置換基を 有 していて も よ 複素環基を表わ し、 X2は側鎖を有 してい て も よ いア ル キ レ ン鎖を表わす ） で示される 基 である請求 の 範囲第 1 項記載の 3， 4 - ジ ヒ ド ロ ー 2 H - 1, 3 —べ ン ゾ ォ キ サ ジ ン誘導体又はその薬理学的に許容さ れる塩。
    4. R1が一般式 -X3 - R8 〔 式中、 R8は置換基を有 していて も よ いァ リ - ル基又は 置換基を有 していて も よ い複素環基を表わ し、 X3は側鎖を 有 していて も よ いア ル キ レ ン鎖を表わす） で示される基で あ る請求の範囲第 1 項記載の 3, 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 H - 1, 3 一 へ ン ゾォキサ ジ ン誘導体又はその薬理学的に許容される
    0
    5. R1が一般式 一 X4—C - R9
    〔 式中、 R9は ヒ ド ロ キ シル基 、 ア ル コ キ シル基又はア ミ ノ基を表わ し、 X4は側鎖を有 していて も よ いア ル キ レ ン鎖 を表わす） で示される基である請求の範囲第 1 項記載の 3， ー ジ ヒ ドロ 一 2 BL — 1, 3 ^ ン ゾ ォ キサ ジ ン誘導体又は その萘理学的に許容される塩。
    6. R1が一般式 一 X5 - R10
    CHa
    HO ^ -
    〔 式中、 R1Qは JU、 基又は
    CHs
    CH3
    H0 YS n一 CH2 Cfi2 - S -s - 基を表わ し、 X5は側鎖を有 し
    CHs ていても よいア ル キ レ ン鎖を表わす ） で示される基であ る 請求の範囲第 1 項記載の 3, 4 - ジ ヒ ド ロ ー 2 H - 1, 3 一 べ ン ゾ ォキサ ジ ン誘導体又はそ の薬理学的に許容される塩。
    7. R1が置換基を有するァ リ - ル基又は置換基を有 してい て も よい筷素環基であ る請求の範囲第 1 項記載の 3, 4 - ジ ヒ ド ロ 一 2 ϊϊ - 1, 3 — ベ ン ゾ ォ キサ ジ ン誘導体又はその薬 理学的に許容さ れる塩。
    8. 、 及び がそれぞれメ チ ル基であ る請求の範囲第
    1 項記載の 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 2 H— 1, 3 ン ゾ ォ キ サ ジ ン誘導体又はその藥理学的に許容される塩。
    9. 治療上有効 ¾量の請求の範囲第 1 項記載の化合物の少 く と も一種と 医薬上許容される添加物 とか ら る医薬組 成物。
    0. 医藥用途が消化性潰瘍の治療用 である請求の範囲第 9 項記載の医藥組成物。
    1. 医藥用途が頻尿の治療用であ る請求の範囲第 9 項記載 の医薬組成物。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1989-06-29| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): JP US |
    1989-06-29| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CH DE FR GB NL SE |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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